各種慢性腎臟疾病均可引起腎實質的破壞和腎功能障礙。由于腎臟具有強大的儲備代償功能，因此在腎實質尚未受到廣泛而嚴重的損害時，腎臟尚能維持內環(huán)境的穩(wěn)定。當疾病進一步惡化以致有功能的腎單位殘存不多時，就會發(fā)生內環(huán)境紊亂，主要表現為代謝產物及毒性物質在體內潴留，以及水、電解質和酸堿平衡紊亂，并伴有一系列臨床癥狀。這就是慢性腎功能衰竭（chronic renal failure)。
引起慢性腎功能衰竭的疾病，以慢性腎小球腎炎為最常見，約占50～60％。腎小動脈硬化癥、慢性腎盂腎炎以及全身性紅斑狼瘡等也是較為常見的原因。其他如腎結核、糖尿病性腎小球硬化癥、多囊腎、腎臟發(fā)育不全，以及結石、腫瘤、前列腺肥大等引起的尿道梗阻也可導致慢性腎功能衰竭。在發(fā)生慢性腎功能衰竭之前，由于各種慢性腎臟疾病可分別引起以腎小球或腎小管損害為主的病變，故在臨床上可出現不同的癥狀和體征。但是在各種慢性腎臟疾病的晚期，由于大量腎單位的破壞和功能的喪失卻可出現相同的后果，即殘存腎單位過少所致的腎功能衰竭。因此慢性腎功能衰竭是各種慢性腎臟疾病最后的共同結局。由于腎臟有強大的儲備代償功能，故慢性腎功能衰竭的發(fā)展過程可以隨著腎臟受損的逐步加重而分為下列四個時期。
第一期——腎臟儲備功能降低期在較輕度或中度腎臟受損時，未受損的腎單位尚能代償已受損的腎單位的功能。故在一般情況下腎臟泌尿功能基本正常。機體內環(huán)境尚能維持在穩(wěn)定狀態(tài)，內生性肌酐清除率仍在正常值的30％以上，血液生化指標無明顯改變，也無臨床癥狀。但在應激剌激作用下，如鈉、水負荷突然增大或發(fā)生感染等時，可出現內環(huán)境紊亂。
第二期——腎臟功能不全期由于腎臟進一步受損，腎臟儲備功能明顯降低，故腎臟已不能維持機體內環(huán)境的穩(wěn)定。內生性肌酐清除率下降至正常值的25～30％。有中度氮質血癥和貧血，腎臟濃縮功能減退，常有夜尿和多尿，一般臨床癥狀很輕，但在感染、手術及脫水等情況下，腎功能即明顯惡化，臨床癥狀加重。
第三期——腎功能衰竭期 腎臟內生性肌酐清除率下降至正常值的20～25％，有較重的氮質血癥，血液非蛋白氮多在60mg%以上。一般有酸中毒、高磷血癥、低鈣血癥，也可出現輕度高鉀血癥。腎臟濃縮及稀釋功能均有障礙，易發(fā)生低鈉血癥和水中毒，貧血嚴重。有頭痛，惡心，嘔吐和全身乏力等癥狀。臨床稱為氮質血癥期或尿毒癥前期。
第四期——尿毒癥期為慢性腎功能衰竭的晚期。內生性肌酐清除率下降至正常值的20％以下。血液非蛋白氮在80～100mg%或更高。毒性物質在體內的積聚明顯增多，有明顯的水、電解質和酸堿平衡紊亂及多種器管功能衰竭。臨床不有一系列尿毒癥癥狀即自體中毒的癥狀出現。圖14－2表示內生性肌酐清除率（基本上代表GFR)和臨床表現的關系。由此可見，腎功能衰竭的臨床表現和GFR的減少有密切關系。
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圖14－2 慢性腎功能衰竭的臨床表現與腎功能的關系
有關慢性腎功能衰竭的發(fā)病機制，一般采用完整的腎單位學說（intactnephron hypothesis)來解釋。此學說認為：雖然引起慢性腎損害的原始病因各不相同，但是最終都會造成病變腎單位的功能喪失，腎只能只能由未受損的殘存腎單位來承擔。喪失腎功能的腎單位越多，殘存的完整腎單位就越少；最后，當殘存的腎單位少到不能維持正常的泌尿功能時，內環(huán)境就開始發(fā)生紊亂，亦即慢性腎功能衰竭開始發(fā)生發(fā)展。
Bricker在七十年代提出的矯枉失衡假說（trade-off hypothesis)可以認為是對完整腎單位學說的一個補充。根據動物實驗和臨床研究的結果，Bricker指出，當腎單位和GFR進行性減少以致某一溶質（例如某一電解質)的濾過減少時，作為一種適應性反應，血液中一種相應的抑制物（例如某一激素)就會抑制殘存腎單位腎小管對該溶質的重吸收，從而使該溶質隨尿排出不致減少而在血漿中的水平也不致升高�？梢姡@種適應性反應有穩(wěn)定內環(huán)境的作用。隨著腎單位和GFR的進一步減少，該溶質的濾過也進一步減少。此時，盡管血漿中抑制物仍起抑制作用，但因殘存腎單位過少，故不能維持該溶質的排出，結果是溶質在血漿中的濃度升高，即內環(huán)境發(fā)生紊亂。該溶質濃度的升高又可使血漿中的抑制物也隨之增多，而此時抑制物的增多，非但不能促進溶質的排泄而有助于機體內環(huán)境恒定性的維持，反而可以作用于其他器管而起不良影響，從而使內環(huán)境的紊亂進一步加劇。
下文在論述慢性腎功能衰竭者鈣、磷代謝障礙時，將對矯枉失衡假說作具體的解釋。
當血液中非蛋白氮（NPN)濃度水平超過正常時稱為氮質血癥。正常人血中NPN為25～30mg%；其中尿素氮為10～15mg%,尿酸為3～5mg%,肌酐為0.9～1.8mg%。慢性腎功能衰竭時，由于GFR減少，上述NPN濃度均有不同程度升高。
1．血漿尿素氮（blood urea nitrogen, BUN)濃度的變化尿素是由肝臟合成的蛋白質分解代謝的產物，主要由腎臟排泄。慢性腎功能衰竭患者，BUN的濃度與GFR的變化有密切關系。如圖14－3所示。
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圖14－3 BUN和GFR的關系
在腎功能衰竭的早期，當GFR減少到正常值的40％以前，BUN濃度雖有緩慢地升高，但仍在正常范圍內。當GFR進一步減少時，BUN濃度就明顯上升,當GFR減少到正常值的20％以下時，血中BUN可高達100mg％以上。由此可見，BUN濃度的變化并不是反映腎功能改變的敏感指標；而且BUN值還與外源性（與蛋白質攝入量有關)及內源性（與感染、腎上腺皮質激素的應用、胃腸道出血等有關)尿素負荷的大小有關，因此根據BUN值判斷腎功能變化時，應考慮這些尿素負荷的影響。
2．血漿肌酐濃度的變化血漿肌酐濃度與蛋白質的攝入量無關，而主要與肌肉中磷酸肌酸自身分解產生的肌酐量及腎臟排泄肌酐的功能有關，因此血漿肌酐濃度的改變更能反映GFR的變化。但在GFR變化的早期，血中肌酐濃度的改變與BUN一樣，也并不明顯。因此，在臨床上必須同時測定血漿和尿液的肌酐含量，以計算肌酐清除率（肌酐清除率＝UV/P，U＝尿中肌酐濃度，V＝每分鐘尿量，P＝血漿肌酐濃度)。肌酐清除率與GFR的變化具有平行關系。但在嚴重腎功能衰竭并伴有食欲喪失和惡病質時，由于肌肉組織分解代謝明顯增強，內生性肌酐形成過多，故血清肌酐濃度可迅速增高，此時肌酐清除率降低，并不能確切地反映GFR的變化。
3．血漿尿酸氮濃度的變化慢性腎功能竭衰時，血清尿酸氮濃度雖有一定程度的升高但較尿素、肌酐為輕，這主要與腎臟遠曲小管分泌尿酸增多和腸道尿酸分解增強有關。
慢性腎功能衰竭患者NPN的增高還包括有中分子量肽類、氨基酸、胍類等蛋白質分解產物的增多，這些物體對機體具有毒性作用。
1．對多尿的患者，特別是在伴在嘔吐、腹瀉時，如不及時補充足夠的水分，則因腎臟濃縮功能減退，尿量不能相應的減少，故容易發(fā)生嚴重脫水從而使酸中毒、高鉀血癥、高磷血癥、氮質血癥加重，病情惡化。反之，當靜脈輸血過多時，又易發(fā)生水潴留，甚至引起肺水腫和腦水腫。當慢性腎功能衰竭引起GFR過度減少時，則會出現少尿和水腫。
（1)夜尿：正常成人每日尿量約為1，500ml，白天尿量約占總尿量的2/3，夜間尿量只占1/3。慢性腎功能衰竭患者，早期即有夜間排尿增多的癥狀，夜間尿量和白天尿量相近，甚至超過白天尿量，這種情況稱為夜尿。其形成機制尚不清楚。
（2)多尿：多尿是慢性腎功能衰竭較常見的泌尿功能變化，但尿量很少超過每天3，000ml。其形成機制可能為：①大量腎單位被破壞后，殘存腎單位血流量增多，其腎小球濾過率增大，原尿形成增多。由于原尿流速較快和溶質含量較多，因而產生了滲透性利尿效應；②慢性腎盂腎炎導致慢性腎功能衰竭時，常有腎小管上皮細胞對ADH的反應減弱；③慢性腎盂腎炎，慢性腎小球腎炎等患者髓袢主動重吸收Cl-的功能減弱時，髓質間質不能形成高滲環(huán)境，因而尿的濃縮功能降低。但是當腎單位大量破壞，腎血流量極度減少時，則可發(fā)現少尿。
（3)等滲尿：慢性腎功能衰竭時，由于腎臟濃縮和稀釋功能障礙，尿溶質接近于血清濃度，尿比重固定在1.008～1.012，稱為等滲尿。由于各種尿溶質的分子量不一致，故同樣是1克分子濃度和不同溶質，對尿比重所起的影響卻各不相同。因此最好用冰點降低法測定尿的滲透壓來反映尿中溶質的濃度。等滲尿的滲透壓為250～400mOsm/L。
2．鈉代謝障礙慢性腎功能衰竭時，由于大量腎單位被破壞，因此殘存腎單位維持鈉平衡的功能大為降低，如圖14－4所示。
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圖14－4 慢性腎功能衰竭時腎臟濾過鈉的排出分數與腎小球濾過率關系
無論在高鹽或低鹽飲食條件下，隨著GFR的下降，腎臟濾過鈉的排出分數（fractional exeretion of filtered sodium)均上升；即當GFR由100％下降到5％時，濾過鈉的排出分數也相應的由0.5上升到32％以上，因此在低鹽飲食時易引起低鈉血癥，并可導致細胞外液和血漿容量減少，使GFR進一步下降，從而加重內環(huán)境的紊亂。如患者同時因食欲缺乏、惡心嘔吐而使鈉的攝入減少，則更會促進低鈉血癥的發(fā)生；因此對慢性腎功能衰竭患者，應適當補充鈉鹽。對失鹽性腎炎所致的慢性腎功能衰竭患者，更應注意補充鈉鹽。關于慢性腎功能衰竭患者失鈉的機制,尚有爭論。多數學者認為主要是因滲透性利尿引起失鈉。因為流經少數殘存腎單位的原尿中溶質（主要為尿素)濃度較高，原尿流速也快，鈉、水重吸收因而減少，于是鈉鹽排出過多。
慢性腎功能衰竭雖易發(fā)生失鈉，但補充鈉鹽卻不宜過多。因為殘存腎單位的殘存腎單位的濾過率已很低，補充鈉鹽過多后，易造成鈉水潴留，使細胞外液及血漿容量擴大，從而進一步使血壓升高，加重心臟負荷，并可能導致心力衰竭。當患者已有心力衰竭時，更不宜過多的補充鈉鹽。
3．鉀代謝障礙慢性腎功能衰竭患者，雖有GFR減少，但只要尿量不減少，血鉀可長期維持在正常水平。多尿及反復使用失鉀性利尿劑引起的尿鉀排出過多，以及厭食、嘔吐、腹瀉所致的鉀攝入不足和喪失過多等還可導致低鉀血癥。
慢性腎功能衰竭患者一般不易出現高鉀血癥。但在晚期尿量過少（每天尿量低于600～900ml)，以致鉀排出過少時，就可發(fā)生高鉀血癥。引起高鉀血癥的其他因素有：①嚴格控制鈉鹽的攝入，使尿鈉排出過低，因而尿鉀排出減少；②長期使用保鉀利尿劑；③代謝性酸中毒；④溶血及感染等。
高鉀血癥和低鉀血癥均可影響神經肌肉的應激性，嚴重時可引payment-defi.com/zhicheng/起致命的心律失常。
4．代謝性酸中毒慢性腎功能衰竭患者發(fā)生代謝性酸中毒的機制如下。
（1)腎小管排NH4+減少：慢性腎功能衰竭時，由于腎小管上皮細胞產NH3減少，腎小管排NH4+降低，可致H+排出障礙而發(fā)生代謝性酸中毒。
（2)腎小管重吸收重碳酸鹽減少：慢性腎功能衰竭時繼發(fā)性甲狀旁腺激素（parathyroid hormone, PTH)分泌增多（詳見后文)可抑制近曲小管上皮細胞碳酸酐酶的活性，使近曲小管對重碳酸鹽的重吸收降低，因而造成重碳酸鹽的喪失。
（3)腎小球濾過率明顯下降：當GFR降低到20ml/min時，體內酸性代謝產物如碳酸、硫酸、磷酸、有機酸等從腎小球濾過減少而致潴留體內。
酸中毒時氫離子對神經肌肉系統(tǒng)具有抑制作用。此時患者雖可有明顯低鈣血癥（詳見后文)，但因血液pH降低可提高鈣的離解度，血漿[Ca2+]水平可以不低，因此臨床上不出現抽搐。但在快速糾正酸中毒后，鈣的離解度隨即降低而使血漿[Ca2+]下降，患者因而可以發(fā)生手足搐搦。酸中毒能使細胞內K+外移而促進高鉀血癥的發(fā)生，酸中毒又能促使骨鹽溶解，引起骨骼脫鈣。
5．鎂代謝障礙體內鎂代謝平衡主要受腸道對鎂的吸收和腎臟排鎂的影響。慢性腎功能衰竭伴有少尿時，可因尿鎂排出障礙而引起高鎂血癥。若同時用硫酸鎂以降低血壓或導瀉，更易造成血鎂升高。但一般血鎂升高的程度并不嚴重，高鎂血癥對神經肌肉具有抑制作用。
6．鈣、磷代謝障礙慢性腎功能衰竭時，鈣磷代謝障礙主要表現為血磷升高，血鈣降低及骨質營養(yǎng)不良。
（1)血磷升高：在腎功能衰竭早期（GFR＞30ml/min)，因GFR減少而引起的腎臟排磷減少，可引起磷酸鹽潴留和血磷暫時性升高。血磷升高可使血鈣降低，而血鈣降低又可剌激甲狀旁腺，引起續(xù)發(fā)性PTH分泌增多。按照Bricker所提出的矯枉失衡假說，PTH就是針對血磷濾過減少而在血液中增多的抑制物。PTH能抑制近曲小管對磷酸鹽的重吸收，故可使尿磷排出增多，從而使血降低到正常水平。因此慢性腎功能衰竭患者可以在很長一段時間內不發(fā)生血磷過高。由此可見，抑制物PTH的增多是一種適應性反應，具有穩(wěn)定內環(huán)境的作用。在慢性腎功能衰竭的晚期，GFR和血磷的濾過都進一步顯著減少。此時，由于殘存腎單位太少，繼發(fā)性PTH分泌增多已不能維持磷的充分排出，故血磷水平顯著升高。PTH的增多又可加強溶骨活性，使骨磷釋放增多，從而形成惡性循環(huán)，使血磷水平不斷上升。
（2)血鈣降低：慢性腎功能衰竭出現血鈣降低的原因是：①血液中鈣、磷濃度之間有一定關系，當血磷濃度升高時，血鈣濃度就會降低：②腎實質破壞后，25-（OH)-D3羥化為1，25-(OH)2-D3的功能發(fā)生障礙，腸道對鈣的吸收因而減少；③血磷過高時，腸道分泌磷酸根增多，故可在腸內與食物中的鈣結合而形成不易溶解的磷酸鈣，從而妨礙鈣的吸收；④尿毒癥時，血液中潴留的某些毒性物質可使胃腸道粘膜受損，鈣的吸收因而減少。
（3)腎性骨質營養(yǎng)不良：腎性骨質營養(yǎng)不良（renal osteodystrophy)是慢性腎功能衰竭，尤其是尿毒癥的嚴重并發(fā)癥。其中包括有骨囊性纖維化，骨軟化癥和骨質疏松等病變，其發(fā)病機制與慢性腎功能衰竭時出現的高磷血癥、低鈣血癥、PTH分泌增多、1，25-(OH)2-D3形成減少、膠原蛋白代謝障礙以及酸中毒等有關，其相互關系如圖14－5所示。
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圖14－5 腎性骨質營養(yǎng)不良的發(fā)病機制示意圖
臨床上如采取一定措施降低血磷和控制低鈣血癥，則可減輕繼發(fā)性PTH分泌增多和骨質營養(yǎng)不良。
高血壓是慢性腎功能衰竭患者的常見癥狀之一，故稱為腎性高血壓，其發(fā)病機制與下列因素有關。
1．鈉、水潴留慢性腎功能衰竭時，由于腎臟排鈉、排水功能降低，鈉水可在體內潴留而引起血容量增高和心輸出量增多，從而可導致血壓升高，這種高血壓稱為鈉依賴性高血壓（sodium-dependent hypertension)。對這種病人限制鈉鹽的攝入，并就用利尿劑以加強尿鈉的排出，可以收到較好的降壓效果。
2．腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性增高慢性腎小球腎炎、腎小動脈硬化癥、腎硬化癥等疾病引起的慢性腎功能衰竭，常伴有腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性增高，血液中血管緊張素Ⅱ形成增多。血管緊張素Ⅱ可直接引起小動脈收縮，又能促使醛固酮分泌，導致鈉水潴留，并可興奮交感-腎上腺髓質系統(tǒng)，引起兒茶酚胺釋放和分泌增多，故可導致血壓上升，這種高血壓稱為腎素依賴性高血壓（renin-dependent hypertension)。對此類患者限制鈉鹽攝入和應用利尿劑，不能收到良好的降壓效果。只有采用藥物療法等減輕腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性，消除血管緊張素Ⅱ對血管的作用，才有明顯的降壓作用。
3．腎臟形成血管舒張物質減少正常腎髓質能生成前列腺素A2（PGA2)和E2(PGE2)等血管舒張物質。此類物質能舒張腎皮質血管，增加腎皮質血流量和抑制腎素的分泌，從而具有抗高血壓的作用。此外，這類物質還具有排鈉排水的效應。因此有人認為腎實質破壞引起這類物質形成減少，也可促進高血壓的發(fā)生；但此問題尚待進一步研究。腎性高血壓的形成機制,概括如圖14－6。
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圖14－6 腎性高血壓發(fā)病機制的示意圖
慢性腎臟疾病經常伴有貧血。貧血原發(fā)病機制可能與下列因素的作用有關：①腎臟組織嚴重受損后，腎臟形成促紅細胞生成素減少；②血液中潴留的毒性物質對骨髓造血功能具有抑制作用，如甲基胍對紅細胞的生成具有抑制作用；③慢性腎功能障礙可引起腸道對鐵的吸收減少，并可因胃腸道出血而致鐵喪失增多；④毒性物質的蓄積可引起溶血及出血，從而造成紅細胞的破壞與丟失。
慢性腎功能衰竭的患者常有出血傾向，其主要臨床表現為皮下淤斑和粘膜出血，如鼻出血和胃腸道出血等。一般認為血小板數量減少不是造成出血的主要原因，而血小板的功能障礙，才是其主要病因，血小板功能障礙表現為：①血小板第3因子（磷脂，是Ⅸ、Ⅹ、凝血酶原活化場所)的釋放受到抑制，因而凝血酶原激活物生成減少；②血小板的粘著和聚集功能減弱，因而出血時間延長。上述血小板的功能改變可能是毒性物質在體內蓄積所引起，例如尿素、胍類、酚類化合物等都可能有改變血小板功能的作用。
慢性腎功能衰竭晚期常并發(fā)免疫功能障礙，而且以細胞免疫異常為主。如尿毒癥病人血中淋巴細胞減少，T淋巴細胞的絕對數降低，遲發(fā)型皮膚變態(tài)反應減弱，同種異體移植的皮膚和腎臟存活時間延長等。由于中性粒細胞趨化性降低，尿毒癥患者對細菌感染的敏感性有所增高。體液免疫變化不大，大多數尿毒癥病人的抗體生成未見明顯異常，血清補體水平也屬正常。慢性腎功能衰竭時出現細胞免疫功能異常，可能與毒性物質對淋巴細胞的分化和成熟有抑制作用，或者對淋巴細胞有毒性作用等因素有關。
