免疫學(xué)和免疫學(xué)檢驗:第二節(jié)　單克隆丙種球蛋白病的臨床免疫學(xué)特征

單克隆丙種球蛋白病突出的特點是患者血清在存在異常增多的單克隆蛋白（monoclonalprotein，MP，M蛋白)，其理化性質(zhì)十分均一，是研究Ig結(jié)構(gòu)、制備各亞payment-defi.com/jianyan/類特異性杭血清的天然原料；但是多無免疫活性，所以又稱副蛋白（paraprotein)。M蛋白可以是IgG、IgM、IgA、IgE或IgD，也可以是κ或λ輕鏈中的任何一型。若κ或λ輕鏈的合成超過重鏈時，則輕鏈游離于血清中，分子量為45kD，容易從尿中排出，這種現(xiàn)象早在1847年就由Bence-Jones測知，故以他們的名字命名為本周蛋白。

血清中的M蛋白多來源于骨髓漿細(xì)胞的惡性增生。與其他腫瘤細(xì)胞的發(fā)生相似，關(guān)于漿細(xì)胞異常增殖的真正原因尚未明了，可能與病毒感染或基因突變有關(guān)，通過這些因素觸發(fā)漿細(xì)胞增殖。單克隆丙種球蛋白病可分為良性和惡性；除原發(fā)者外，也可繼發(fā)于一些良性或惡性疾病�，F(xiàn)將常見的單克隆丙種球蛋白病與原有疾病歸納在表26-2

表26-2 單克隆丙種球蛋白病的分類

一、多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma)為漿細(xì)胞增生的惡性腫瘤，是最為常見的免疫增殖病之一。免疫學(xué)特征為血中和尿中出現(xiàn)M蛋白、血清中正常Ig水平明顯降低、骨髓中不成熟漿細(xì)胞比例顯著升高。

患者早期可無特殊癥狀，僅表現(xiàn)為血沉增快或M蛋白、漿細(xì)胞增多、蛋白尿。典型病人的臨床表現(xiàn)和病理變化為：①骨髓瘤細(xì)胞增生，浸潤和破壞骨組織，造成骨質(zhì)疏松和溶骨性病變，導(dǎo)致骨痛和不同部位的骨折；②惡性增殖的骨髓瘤細(xì)胞代替了骨髓中的正常成分，引起貧血、粒細(xì)胞和血小板減少，同時產(chǎn)性大量的M蛋白，引起血液粘度增加，或沉積于腎小管中，造成腎小管上皮細(xì)胞淀粉樣變性，發(fā)生腎病綜合征，嚴(yán)重時導(dǎo)致腎功能衰竭。血液粘度的增加，還將影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，出現(xiàn)昏迷以及神經(jīng)功能障礙；③骨髓瘤細(xì)胞浸潤其他組織，當(dāng)累及脊髓和神經(jīng)根受壓時引起運動功能障礙甚至截癱等。

根據(jù)血清M蛋白的類別不同，可將漿細(xì)胞骨髓瘤分成不同類型，其中IgG型居多（約50％)，其次為IgA型（約25％)，IgD型較少（約1％)，IgE型罕見。有少數(shù)骨髓瘤患者由兩個克隆的漿細(xì)胞同時惡變，可出現(xiàn)雙M蛋白。例如偶可見到兩個IgM類蛋白并存或IgG或IgM類M蛋白并存，這種雙M蛋白血癥患者在臨床上多表現(xiàn)為巨球蛋白血癥或淋巴瘤。還有一部分患者由于惡變的漿細(xì)胞合成功能不全，只合成與分泌某類免疫球蛋白分子的部分片段，如輕鏈或者重鏈，從而表現(xiàn)為輕鏈病或重鏈病。

輕鏈病是多發(fā)性骨髓瘤的一個重是亞型，約占總數(shù)的20％。有約1％的骨髓瘤由于惡變的漿細(xì)胞分泌功能缺陷而呈非分泌型本周蛋白尿癥，約有50％的漿細(xì)胞骨髓瘤患者尿中出現(xiàn)單一的免疫球蛋白輕鏈，即本周蛋白；可以是λ型，也可以是κ型。約20％的患者血中和尿中單獨出現(xiàn)本周蛋白（輕鏈病)，其余多數(shù)則常伴發(fā)于其他類型的骨髓瘤患者，也可出現(xiàn)在其他免疫增殖病（例如原發(fā)性巨球蛋白血癥)中。

漿細(xì)胞白血病是多發(fā)性骨髓瘤的一外變異型，患者的惡性漿不僅在骨髓中可見，而且在血液中出現(xiàn)，這可與一般的骨髓瘤相鑒別，但易與其他白血病相混淆。

二、原發(fā)性巨球蛋白血癥

原發(fā)性巨球蛋白血癥（primarymacroglobulinemia)又稱Waldenstrem巨球蛋白病，是一種伴有血清IgM增加的B細(xì)胞增殖病。疾病原因不明，其臨床和病理學(xué)表現(xiàn)與多發(fā)性骨髓瘤有所不同，骨損害不常見，疾病發(fā)展類似淋巴瘤。患者除有體重減輕、乏力、貧血和肝、脾、淋巴結(jié)腫大、反復(fù)感染等一般癥狀外，主要表現(xiàn)為IgM過多所致的血液高粘性綜合征，可出現(xiàn)粘膜出血和視力減退，以及一些神經(jīng)癥狀，例如頭痛、眩暈、嗜睡、甚至昏迷和全身抽搐等。由于高血容量可導(dǎo)致心力衰竭，所以在血清相對粘度大于3時即可出現(xiàn)臨床癥狀，但也有粘度達(dá)7～10仍未有嚴(yán)重癥狀者。

增多的IgM主要為19S五聚體，也有更大的聚合物達(dá)27S以至31SS，這更加重了血液粘度；少數(shù)患者也有為7S單體的。血清IgM水平一般均超過300mg/dl，占血清總蛋白的30％以上。骨髓中B細(xì)胞增生呈多態(tài)性，有含IgM的漿細(xì)胞和漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞，還有多量帶SmIgM的淋巴細(xì)胞。另外，有些IgM分子具有冷球蛋白的特征，患者可伴有雷諾形象；還有約40％的病人可出現(xiàn)本周蛋白尿。

三、重鏈病

由于漿細(xì)胞發(fā)生突變并異常增殖，合成功能障礙，只產(chǎn)生免疫球蛋白的重鏈或有缺陷的重鏈，不能與輕鏈組成完整的免疫球蛋白分子，致使血清中和尿中出現(xiàn)大量游離的無免疫功能的重鏈，稱為重鏈�。╤eavychaindisease)。重鏈病可根據(jù)重鏈的類別分類，目前已報道了γ、α、μ、δ四種重鏈病，但δ型極為罕見，常見的有γ、α、和μ三型。

1．γ重鏈病多發(fā)生于40歲以上男性，臨床表現(xiàn)與惡性淋巴瘤相似，可見發(fā)熱、貧血、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大和反復(fù)感染等。主要免疫學(xué)特征為血清和尿中出現(xiàn)類游離重鏈，多為γ1和γ2，但無本周蛋白；外周血中可見異常淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞；正常免疫球蛋白水平降低。

2．α重鏈病可分為腸型和肺型，以前者較多見。腸型表現(xiàn)為腹痛、慢性腹瀉、吸收不良、低血鈣、體重明顯減輕，一般不累及肝、脾和淺表淋巴結(jié)，而腸系膜淋巴結(jié)常腫大。小腸活檢有漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等細(xì)胞浸潤。肺型較少見，表現(xiàn)為肺部病變與呼吸困難，并可見縱隔淋巴結(jié)腫大。α重鏈病的主要免疫學(xué)特征是血清和尿中出現(xiàn)代濃度的類游離重鏈，以α1亞類重鏈多見，但無本周蛋白�？漳c液標(biāo)本中亦可檢出鏈。血清蛋白電泳分析可見β和α區(qū)之間出現(xiàn)明顯增寬的蛋白帶。

3．μ重鏈病多見于慢性淋巴細(xì)胞白血病的病人，發(fā)病年齡在40歲以上。主要癥狀為肝脾腫大，但周圍淋巴結(jié)腫大不常見，有的可見骨損害和淀粉樣變性。主要免疫學(xué)特征是骨髓中出現(xiàn)空泡漿細(xì)胞或者淋巴細(xì)胞，血清中出現(xiàn)類游離重鏈但含量較低，尿中可有本周蛋白。血清蛋白電泳顯示異常的丙球蛋白血癥，可見α1～α2區(qū)域的升高。免疫電泳證明，有一種能與抗μ鏈抗體起反應(yīng)但不能與抗輕鏈抗體起反應(yīng)的快速移動成分。

四、良性單克隆丙種球蛋白病

良性單克隆丙種球蛋白�。╞enignmonoclonalgammopathy)系指正常人血清中出現(xiàn)M蛋白，而不伴有漿細(xì)胞惡性增殖的疾病。本病一般無癥狀，可發(fā)生于50歲以上（5％)或70歲以上（8％)的正常人群中，這些病人只有很少數(shù)最終（有長達(dá)24年者)出現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤。與上述惡性病不同，本病的血清M蛋白水平一般不太高，不超過20mg/dl，不呈進(jìn)行性增加；血中抗體水平及活性正常；血中及尿中沒有游離的輕鏈及重鏈。臨床上不伴發(fā)淋巴細(xì)胞惡性增生的癥狀，不出現(xiàn)骨損害和貧血等。骨髓中漿細(xì)胞數(shù)不超過骨髓細(xì)胞總數(shù)的10％，且形態(tài)正常。僅少數(shù)患者有可能轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒圆�，如血中或尿中出現(xiàn)本周蛋白，則很可能是一個危險信號。良性和惡性單克隆丙種球蛋白病鑒別見表26-3。

表26-3 惡性與良性單克隆丙種球蛋白病^*的鑒別診斷

*包括原發(fā)和繼發(fā)性在內(nèi)

五、其他有關(guān)病癥

（一)冷球蛋白血癥

冷球蛋白（cryoglobulin)是指溫度低于30時易自發(fā)形成沉淀，加溫后又可溶解的免疫球蛋白。不包括冷纖維蛋白原、C反應(yīng)蛋白與白蛋白的復(fù)合物和肝素沉淀蛋白等一類具有類似特性的血清蛋白質(zhì)。當(dāng)血中含有冷球蛋白時便稱為冷球蛋白癥。這種病理狀態(tài)多繼發(fā)于某些原發(fā)性疾病，例如感染、自身免疫病和某些免疫增殖病。

冷球蛋白血癥可分為3型：①Ⅰ型為單克隆型，約占總數(shù)的25％，主要是IgM類，偶有IgG，罕有IgA或本周蛋白。多伴發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥或慢性淋巴性白血病，實質(zhì)上是一種特殊類型的M蛋白血癥。②Ⅱ型為混合單克隆型，約占總數(shù)的25％，其冷球蛋白是具有抗自身IgG活性的單克隆免疫球蛋白，主要是IgM（類風(fēng)濕因子)，偶有IgG或IgA。這些冷球蛋白常與自身IgGFc段上的抗原決定簇相結(jié)合，呈IgG-IgM等復(fù)合物狀態(tài)。多伴發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合癥、淋巴增殖疾病和慢性感染等，也有少數(shù)的自發(fā)性混合冷球蛋白血癥。③Ⅲ型為混合多克隆型，約占總數(shù)的50％，其冷球蛋白為多克隆、多類型的免疫球蛋白混合物，例如IgM-IgG或者IgM-IgG-IgA等。常伴發(fā)于以下疾病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、傳染性單核細(xì)胞增多癥、巨細(xì)胞病毒感染、病毒性肝炎、鏈球菌感染后與心內(nèi)膜炎、麻風(fēng)、黑熱病等。

本癥臨床表現(xiàn)多變，主要涉及冷球蛋白類型，除原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)外，部分病例（50％的型和15％的Ⅱ型和Ⅲ型患者)可無癥狀，其他患者常有因為冷球蛋白遇冷沉淀所引起的高血粘度、紅細(xì)胞凝集、血栓形成等病理現(xiàn)象。常見癥狀包括雷諾現(xiàn)象（即寒冷性肢端紫紺)、皮膚紫癜、壞死、潰瘍、寒冷性蕁麻疹、關(guān)節(jié)痛、感覺麻木等，以及深部血管受累時所涉及的腎、腦、肝和脾等器官損害。

（二)淀粉樣變性

淀粉樣變性（amyloidosis)是組織器官中有淀粉樣物質(zhì)沉積的一種病理現(xiàn)象。該病比較少見，�？衫奂案鞣N不同的組織和器官，但以小動脈、腎小球、肝、脾payment-defi.com/Article/和腎上腺最為常見。本病多伴發(fā)其他免疫增殖病、慢性感染或自身免疫病等，而且血液中都出現(xiàn)M蛋白；但這些難以作為疾病的診斷依據(jù)，臨床上懷疑為淀粉樣變性患者，其確診需要依賴組織活檢。

淀粉樣變性的發(fā)病機制尚未明了，一般認(rèn)為主要是由于各種原因?qū)е碌妮p鏈合成增多或免疫球蛋白降解所形成的輕鏈片段，以及其他類型的淀粉樣纖維彌散出血管，與其他物質(zhì)一起沉積于組織中，導(dǎo)致淀粉樣變性。將淀粉樣纖維分離純化作氨基酸序列分析發(fā)現(xiàn)淀粉樣纖維有三種類型：①淀粉樣纖維來自免疫球蛋白輕鏈（特別是可變區(qū))，λ型輕鏈比κ型更易形成淀粉樣纖維。此型最常見于原發(fā)性淀粉樣變性和骨髓瘤病人。②淀粉樣纖維似與輕鏈無關(guān)，主要的淀粉樣纖維由一種不同于Ig的A蛋白組成，這可能是由于漿細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白經(jīng)過吞噬細(xì)胞溶酶體酶的蛋白水解作用而轉(zhuǎn)變成的。此型見于繼發(fā)性淀粉樣變性病人。③家族性淀粉樣變性的淀粉纖維主要為正�；虍惓５那鞍椎鞍讖�(fù)合物（分子量14kD)，其次為β2微球蛋白。對于淀粉樣變性局限于某些組織器官的原因，可能因這些組織器官的抗原性改變而成為自身抗原，本周蛋白作為自身抗體的碎片而與這些組織器官發(fā)生特異性免疫反應(yīng)而沉積所致。