病理學(xué)-電子教材:淋巴造血系統(tǒng)疾病

第九章  淋巴造血系統(tǒng)疾病

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淋巴結(jié)反應(yīng)性病變

  淋巴結(jié)反應(yīng)性增生

  淋巴結(jié)的特殊感染

淋巴樣腫瘤

淋巴樣腫瘤的分類

霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤

髓樣腫瘤

急性髓性白血病

慢性骨髓增生性疾病

附：類白血病反應(yīng)

組織細胞和樹突狀細胞腫瘤

  惡性組織細胞增生癥

Langerhans細胞組織細胞增生癥

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淋巴造血系統(tǒng)包括骨髓、淋巴結(jié)、結(jié)外淋巴組織、脾臟、肝臟和胸腺等。在生理條件下?lián)�負著重要的功能。由于淋巴造血組織更新快，終身處于不斷的增殖狀態(tài)，所以對于內(nèi)外刺激十分敏感，容易發(fā)生疾病。淋巴造血系統(tǒng)與其他系統(tǒng)在解剖學(xué)和生理學(xué)上最大的不同是淋巴造血系統(tǒng)包括分散在全身各處的許多組織，而這些組織和器官在生理情況下就存在著造血細胞的交流和相互影響。所以在考慮淋巴造血組織疾病的時候，切忌將病變局限在某一個器官或組織。

淋巴造血系統(tǒng)疾病可分為紅細胞系統(tǒng)疾病，白細胞系統(tǒng)疾病和凝血病三大類。在日常醫(yī)療中，淋巴結(jié)和骨髓活檢、骨髓穿刺細胞學(xué)和血液細胞學(xué)檢查是診斷淋巴造血系統(tǒng)疾病的最重要的方法。現(xiàn)代的分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，許多淋巴造血系統(tǒng)遺傳性疾病和腫瘤均有基因的改變。目前已知的幾種與基因改變有關(guān)的腫瘤主要集中在淋巴細胞來源的腫瘤中。因此，分子生物學(xué)和免疫組織化學(xué)在現(xiàn)代血液病的診斷中已成為不可缺少的工具。

本章簡要介紹淋巴結(jié)的反應(yīng)性疾病，重點討論淋巴造血組織的腫瘤，并按照最新版WHO關(guān)于淋巴造血組織腫瘤的分類，以細胞來源為線索，分別介紹淋巴樣腫瘤、髓樣腫瘤、組織細胞和樹突狀細胞腫瘤。

第一節(jié) 淋巴結(jié)反應(yīng)性病變

淋巴結(jié)是機體重要的免疫器官，是抗原、抗原呈遞細胞和淋巴細胞反應(yīng)的場所。各種刺激因素如病原微生物感染、化學(xué)藥物、外來的毒物、異物、機體自身的代謝產(chǎn)物等均可引起淋巴結(jié)內(nèi)的淋巴細胞和樹突狀細胞的增生，使淋巴結(jié)腫大。組織學(xué)上淋巴結(jié)反應(yīng)性改變的模式主要有以下5種，但實際上常常表現(xiàn)為幾種改變同時或貫序出現(xiàn)：①淋巴濾泡（B細胞區(qū))增生；②副皮質(zhì)區(qū)（T細胞區(qū))增生；③竇組織細胞增生；④肉芽腫形成；⑤急性化膿性炎癥。

一、淋巴結(jié)反應(yīng)性增生

淋巴結(jié)反應(yīng)性增生（reactive hyperplasia of the lymph node)是淋巴結(jié)最常見的良性增生。一般發(fā)生在炎癥的引流淋巴結(jié)。如扁桃體發(fā)炎、牙痛時的頸部淋巴結(jié)。也稱為非特異性淋巴結(jié)炎（non-specific lymphadenitis)。

病理改變

病變的淋巴結(jié)肉眼觀一般為輕度腫大，直徑多在1~2cm。組織學(xué)表現(xiàn)為淋巴濾泡（B細胞區(qū))增生、副皮質(zhì)區(qū)（T細胞區(qū))增生、竇組織細胞增生三種模式以及上述三種模式的混合存在。如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis)病人的淋巴結(jié)以淋巴濾泡的增生為主，鏡下可見淋巴濾泡的數(shù)量增多、體積增大。在擴大的生發(fā)中心內(nèi)有較多活化的B淋巴細胞（中心細胞和中心母細胞)，核分裂像多見。還可見少數(shù)胞漿豐富淺染，含有吞噬的核碎片的組織細胞散布于其中（圖10-1)。在髓索內(nèi)可見較多成熟醫(yī)學(xué)檢驗網(wǎng)的漿細胞。在病毒感染所致的淋巴結(jié)反應(yīng)性增生（如傳染性單核細胞增多癥，infectious mononucleosis)則以副皮質(zhì)區(qū)增生為主，表現(xiàn)為副皮質(zhì)區(qū)變寬，血管增多，其中可見一些活化的、核形不規(guī)則的細胞和T免疫母細胞。竇組織細胞增生時表現(xiàn)為髓質(zhì)淋巴竇開放，竇內(nèi)充滿大量組織細胞。

當(dāng)腫大的淋巴結(jié)內(nèi)有旺盛的反應(yīng)性淋巴濾泡增生時，應(yīng)注意與濾泡性淋巴瘤相區(qū)別。

二、淋巴結(jié)的特殊感染

淋巴結(jié)內(nèi)發(fā)生各種特殊感染的特點是：①由特殊的病原微生物引起，如結(jié)核桿菌、梅毒螺旋體和真菌等；②有特殊的病理改變，一般為肉芽腫性炎；③經(jīng)特殊染色在病變組織、分泌物或體液中可能找到相關(guān)的病原微生物；④在臨床上需要特殊的藥物治療。

（一)淋巴結(jié)結(jié)核（tubercular lymphadenitis)

淋巴結(jié)結(jié)核是淋巴結(jié)最常見的特殊感染，可發(fā)生在任何年齡組的人群，但以青年女性多見。淋巴結(jié)結(jié)核可單獨存在，也可與肺結(jié)核同時存在或作為全身播散性結(jié)核的一部分而出現(xiàn)。在臨床上常表現(xiàn)為一組淋巴結(jié)腫大，腫大的淋巴結(jié)可融合成塊，也可穿破皮膚形成經(jīng)久不愈的竇道，有液化的干酪樣壞死物流出（瘰疬)。組織學(xué)的基本病變?yōu)榘橛懈衫覙訅乃赖娜庋磕[性炎——結(jié)核結(jié)節(jié)（tubercles)�？顾崛旧�（fast-anti stain)后，在油鏡下仔細檢查如找到染成紫紅色的結(jié)核分支桿菌，即可明確診斷（可參見炎癥和結(jié)核病有關(guān)內(nèi)容)

（二)淋巴結(jié)真菌感染

淋巴結(jié)較常見的真菌感染是曲菌和新型隱球菌，真菌是條件致病菌，淋巴結(jié)的真菌感染常常是作為機體全身感染的一部分而存在的。它好發(fā)于兒童和老年人，尤其是長期、大量使用免疫抑制劑、激素或廣譜抗菌素的人群。在臨床上常表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)輕度腫大、活動。組織學(xué)改變：曲菌感染是化膿性炎及膿腫形成，六胺銀或PAS染色可清楚地顯示曲菌菌絲；而在新型隱球菌感染則為肉芽腫性炎，粘液卡紅染色在異物型多核巨細胞胞漿內(nèi)可見到有厚的夾膜的菌體（參見傳染病有關(guān)內(nèi)容)。

第二節(jié) 淋巴樣腫瘤

原發(fā)于淋巴結(jié)和結(jié)外淋巴組織等處的惡性腫瘤絕大多數(shù)來源于淋巴細胞，故以往稱為惡性淋巴瘤（malignant lymphoma)，簡稱淋巴瘤。但原發(fā)于淋巴結(jié)的惡性腫瘤也可以來源于粒細胞、Langerhans細胞和血管內(nèi)皮細胞等。在2000年新版的WHO關(guān)于淋巴造血組織腫瘤的分類中，將所有來源于淋巴細胞的惡性腫瘤稱為淋巴樣腫瘤（lymphoid neoplasms)，指來源于淋巴細胞及其前體細胞的惡性腫瘤，包括惡性淋巴瘤、淋巴細胞白血病、毛細胞白血病和漿細胞腫瘤（多發(fā)性骨髓瘤)等。淋巴樣腫瘤可發(fā)生在淋巴結(jié)、骨髓、脾臟、胸腺和結(jié)外淋巴組織等處。

由于淋巴細胞是機體免疫系統(tǒng)的主要成分，故淋巴瘤也被認為是機體免疫系統(tǒng)的免疫細胞發(fā)生的惡性腫瘤。發(fā)生腫瘤性（克隆性)增殖的細胞為淋巴細胞（B細胞、T細胞和NK細胞等)及其前體細胞。淋巴樣腫瘤可以看成是被阻斷在B細胞和T細胞分化過程中某一階段淋巴細胞的單克隆性增生所致(參見圖10-2淋巴細胞轉(zhuǎn)化)。由于淋巴樣腫瘤是免疫細胞來源的，因此淋巴樣腫瘤的病人常可產(chǎn)生各種免疫功能的異常，如血清免疫球蛋白的增高等。由于腫瘤性增生的淋巴細胞在形態(tài)學(xué)、免疫表型和生物學(xué)特性上都部分相似于其相應(yīng)的正常細胞，因此可以從形態(tài)學(xué)、免疫表型和基因水平上判定腫瘤細胞的屬性，輔助淋巴樣腫瘤的診斷。

一、淋巴樣腫瘤的分類

根據(jù)瘤細胞的形態(tài)、免疫表型和分子生物學(xué)特點，可將淋巴樣腫瘤分為兩大類，即霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL)，后者包括前體B和T細胞腫瘤、成熟（外周)B細胞腫瘤、成熟（外周)T和NK細胞腫瘤。并包含了以往的淋巴細胞白血病在內(nèi)。國外的研究表明：絕大多數(shù)淋巴樣腫瘤（80%~85%)是B細胞來源的，其次為T/NK細胞源性的，而真正的組織細胞性腫瘤罕見。

我國的資料顯示淋巴瘤在我國約占所有惡性腫瘤的3%～4%。急性淋巴細胞白血病約占所有白血病的30%。急性淋巴細胞白血病和淋巴瘤多見于兒童和年輕人，而慢性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤和毛細胞白血病則多見于中老年人。按照新的WHO分類，我國主要發(fā)生在成人淋巴結(jié)的淋巴樣腫瘤主要有彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病和外周T細胞淋巴瘤；淋巴結(jié)外的主要有結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤（粘膜相關(guān)淋巴瘤)和NK/T細胞淋巴瘤；在兒童和青少年則主要是急性淋巴細胞白血病/淋巴瘤和HL。

WHO關(guān)于淋巴造血組織腫瘤的分類（2000, 表10-1)。它們反映出對淋巴瘤從單純形態(tài)分類、形態(tài)與功能分類，再到臨床、形態(tài)學(xué)、免疫標記、細胞遺傳學(xué)和基因分析相結(jié)合分類的演變過程。以下簡要介紹Kiel分類的原則和WHO關(guān)于淋巴樣腫瘤的分類。

WHO分類將淋巴系統(tǒng)的腫瘤分為三大部分，即B細胞腫瘤，T和NK細胞腫瘤，以及HL。在B細胞腫瘤及T和NK細胞腫瘤中，又分為前體細胞（precursor)和外周（成熟)細胞腫瘤兩大類。

表10-1   WHO關(guān)于淋巴樣腫瘤的分類（2000)

有下劃線的亞型為成人常見亞型，有*的為兒童常見亞型。

二、霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL)具有以下特點：①通常累及淋巴結(jié)，主要是頸部淋巴結(jié)；②病人以兒童和青年成人為主；③腫瘤細胞，即R-S（Reed-Sternberg)細胞和Hodgkin細胞（散在分布的多核或單核的瘤巨細胞（總稱H/R-S細胞)，僅占細胞總數(shù)的少部分，并分散在豐富的反應(yīng)性炎細胞和伴隨細胞群之中；④腫瘤細胞通常為T細胞圍繞，形成玫瑰花環(huán)。在我國，HL的發(fā)病率低于西方國家，但在兒童和青年中并不少見。

在歷史上對HL有不同的分類，近20年來的生物學(xué)和臨床研究發(fā)現(xiàn)HL是由兩大類組成的，即結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型HL和經(jīng)典型HL。2000年WHO分類肯定了這兩大類疾病在臨床特點、生物學(xué)行為、形態(tài)學(xué)改變、免疫學(xué)標記和免疫球蛋白基因重排等方面是不同的。

HL分期對治療方案及判斷預(yù)后有重要作用，至今仍廣泛應(yīng)用修改后的Ann Arbor分期系統(tǒng)（表10-2)。這一系統(tǒng)也基本上適用于NHL。

表10-2  由Costwolds修改的Ann Arbor分期（1989)

病理改變

HL最常累及頸部淋巴結(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)，其次為腋下淋巴結(jié)（圖10-3)、縱膈淋巴結(jié)、腹膜后和主動脈旁淋巴結(jié)等。局部淋巴結(jié)的無痛性、進行性腫大往往是首發(fā)癥狀，也是導(dǎo)致病人就診的主要原因。晚期可累及脾、肝、骨髓等處，以脾臟受累相對多見。

大體改變，病變的淋巴結(jié)腫大，早期可活動，隨著病程的進展，相鄰的腫大的淋巴結(jié)相互粘連、融合成大的腫塊，有時直徑可達到10cm以上，不易推動。若發(fā)生在頸部淋巴結(jié)時，甚至可形成包繞頸部的巨大腫塊。隨著纖維化的增加，腫塊由軟變硬。腫塊常呈結(jié)節(jié)狀，切面灰白色呈魚肉狀，可有灶性壞死。

鏡下改變，HL的組織學(xué)特征是在以淋巴細胞為主的多種炎細胞混合浸潤的背景上，有不等量的R-S細胞及其變異細胞散布。經(jīng)典型的R-S細胞（診斷性R-S細胞)是一種直徑20~50mm或更大的雙核或多核的瘤巨細胞。瘤細胞呈圓形或橢圓形，胞漿豐富，略嗜酸性或嗜堿性，細胞核圓形或橢圓形，雙核或多核。染色質(zhì)粗糙，沿核膜聚集呈塊狀，核膜厚而清楚。核內(nèi)有一大而醒目的、直徑與紅細胞相當(dāng)?shù)摹⑹人嵝缘闹形坏暮巳�，呈包含體樣，核仁周圍有空暈。典型的R-S細胞的雙核面對面的排列，彼此對稱，形成所謂鏡影細胞（mirror image cell)（圖10-4)。除了經(jīng)典型的R-S細胞外，具有上述的形態(tài)的單核瘤巨細胞稱為霍奇金細胞（Hodgkin cell)，其出現(xiàn)提示HL的可能，但尚不足以確診。一般認為霍奇金細胞是經(jīng)典型R-S細胞的前體細胞。R-S細胞的常見其他變異如：①腔隙型R-S細胞，即陷窩（lacunar)細胞：該類細胞體積大，直徑約為40～50mm，胞漿豐富而空亮，核多葉而皺折，核膜薄，染色質(zhì)稀疏，核仁多個，且較典型的R-S的核仁小，嗜堿性。胞漿的空亮是由于甲醛固定后胞漿收縮至核膜附近所致，見于結(jié)節(jié)硬化型和混合細胞型HL；②多形性R-S細胞，瘤細胞體積大，大小形態(tài)多不規(guī)則，可以呈梭形，有明顯的多形性。核大，形態(tài)不規(guī)則，染色質(zhì)粗，有明顯的大核仁。核分裂像多見，常見多極核分裂。見于淋巴細胞減少型HL。經(jīng)典型H/R-S細胞及其變異僅見于經(jīng)典型HL而不見于結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型HL。而在結(jié)節(jié)型淋巴細胞為主型中出現(xiàn)的腫瘤性細胞為L&H型R-S細胞，或稱“爆米花”細胞（popcorn cell)。L&H型R-S細胞大小類似免疫母細胞或者更大，常為單核，胞漿少，核有皺或分葉狀，故稱為“爆米花”細胞。染色質(zhì)常呈泡狀，核膜薄，核仁常為多個，嗜堿性，較典型的R-S細胞小，但有時也可見部分L&H型R-S細胞有更為明顯的核仁，類似典型性R-S細胞。

幾乎所有的經(jīng)典的HL的H/R-S細胞為CD30陽性，大多數(shù)（75%-85%)為CD15陽性。但并不表達T細胞和B細胞標記。單個細胞提取的DNA作PCR分析發(fā)現(xiàn)98%的經(jīng)典的HL有Ig基因的單克隆性重排。提示經(jīng)典的HL仍然來源于B細胞。經(jīng)典型HL又可進一步分為：結(jié)節(jié)硬化型、混合細胞型、淋巴細胞減少型和富于淋巴細胞的經(jīng)典型HL（表10-1)。

結(jié)節(jié)型淋巴細胞為主型HL的L&H型R-S細胞表達B細胞標記CD20。也可出現(xiàn)免疫球蛋白的單輕鏈陽性。但不表達經(jīng)典的R-S細胞標記CD30和CD15�；�因分析發(fā)現(xiàn)L&H型R-S細胞具有單克隆性的Ig基因重排，提示此型HL也來源于B細胞。

HL瘤組織內(nèi)有不等量的炎性或反應(yīng)性成分組成的“背景”，以淋巴細胞為主，還有漿細胞、嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和組織細胞等，這在一定程度上反映了機體抗腫瘤的免疫狀態(tài)，與HL的組織學(xué)分型和預(yù)后關(guān)系密切。反應(yīng)性成分的數(shù)量和比例隨病程的進展逐漸減少，而纖維組織的增生及玻璃樣變等則逐漸增多。

組織學(xué)分型

1．經(jīng)典型HL（classical Hodgkin's lymphoma, CHL) 經(jīng)典的HL是由分散在各種非腫瘤性的小淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞、組織細胞、漿細胞、纖維母細胞和膠原纖維形成的混合性浸潤背景中的由單核的Hodgkin細胞和多核的Reed-Sternberg細胞組成的單克隆性的淋巴樣腫瘤�；�于反應(yīng)性的背景浸潤和腫瘤性的H/R-S細胞的特點，經(jīng)典的HL可分為四種亞型，即富于淋巴細胞的經(jīng)典HL、結(jié)節(jié)硬化型HL、混合細胞型HL和淋巴細胞減少型HL。在以上各組織學(xué)亞型中，腫瘤性的H/R-S細胞的免疫表型和分子遺傳學(xué)特點是一致的，而臨床特點在各亞型則有所不同。

經(jīng)典的HL占所有HL的95%，發(fā)病高峰在10～35歲和老年。有傳染性單核細胞增多癥歷史的病人發(fā)病率較高。家族史和地理特點也有報告。發(fā)生在頸部淋巴結(jié)的占75%，然后是縱膈、腋下和主動脈旁淋巴結(jié)。非對稱性的淋巴結(jié)，如腸系膜和滑車上淋巴結(jié)很少累及。55%的病人發(fā)病時處于I-II期。大約60%的病人，其中大多數(shù)是結(jié)節(jié)硬化型，由縱膈累及。脾臟累及不少見（20%)，脾臟累及后可增加結(jié)外播散的危險。骨髓累及僅5%。由于骨髓中無淋巴管，骨髓累及提示有血行播散（IV期)。

鏡下見淋巴結(jié)受累區(qū)域由數(shù)量不一的H/R-S細胞和豐富的炎性細胞背景組成。腫瘤性H/R-S細胞僅僅占細胞總數(shù)的0.1%-10%。而反應(yīng)性成分的比例按照組織學(xué)亞型的不同而有所不同。

（1)結(jié)節(jié)硬化型HL：結(jié)節(jié)硬化型HL（nodular sclerosis, NSHL)是經(jīng)典的HL的一種亞型，其組織學(xué)特點為至少存在一個膠原纖維包繞的結(jié)節(jié)和腔隙型的H/R-S細胞。該型在歐美為最常見的亞型，約占70%。在中國統(tǒng)計占30%-40%。結(jié)節(jié)硬化型HL不轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌麃喰�，而是按照富于細胞�?reg;結(jié)節(jié)形成®融合®纖維化的程期發(fā)展。

光鏡病變：累及的淋巴結(jié)呈結(jié)節(jié)狀的生長方式、膠原束分割和腔隙型H/R-S細胞三大特點。①寬的少有纖維母細胞的膠原束圍繞至少一個結(jié)節(jié)，膠原束在相差顯微鏡下觀察呈雙折光改變，膠原分割的過程中伴有淋巴結(jié)的包膜增厚；②結(jié)節(jié)內(nèi)，腔隙型H/R-S細胞常分散在炎性背景中；③有時也可見診斷性的R-S細胞。

（2)富于淋巴細胞的經(jīng)典型HL（lymphocyte-rich classicalHodgkin lymphoma)：是一種具有以小淋巴細胞為主的，缺乏嗜酸性和嗜中性粒細胞的，呈結(jié)節(jié)性或彌漫性細胞背景的，有散在的H/R-S細胞的亞型。約占所有HL的5%�？梢赞D(zhuǎn)變?yōu)榛旌霞毎�型�?/p>

鏡下可見結(jié)節(jié)性和彌漫性兩種生長方式，以結(jié)節(jié)性多見。多個結(jié)節(jié)侵犯淋巴結(jié)，可導(dǎo)致結(jié)節(jié)之間的T區(qū)的減少或缺乏。

（3)混合細胞型HL（mixed cellularity, MCHL)：是經(jīng)典的HL的一種亞型，組織學(xué)特點為散在的經(jīng)典的H/R-S細胞分散在彌漫性或模糊的結(jié)節(jié)性的炎性背景中，無結(jié)節(jié)性的硬化和纖維化。

約占所有經(jīng)典的HL的20%～25%。在發(fā)展中國家和HIV感染病人中本型更為多見，國外報告的中位發(fā)病年齡為37歲，70%為男性。中國的報告約占所有HL的40%以上。尤其在兒童多見并和EB病毒感染有一定的關(guān)系。此型預(yù)后較好。后期可轉(zhuǎn)為淋巴細胞減少型HL。

鏡下見淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，淋巴結(jié)可呈部分（常在副皮質(zhì)區(qū))或彌漫性受累。散在的霍奇金細胞與數(shù)量相當(dāng)多的診斷性的R-S細胞散在分布于各種炎細胞（包括小淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞、組織細胞、上皮樣細胞、漿細胞等)組成的背景中（圖10-4)�？捎惺人嵝詿o定型物質(zhì)沉積。還有灶性的壞死，壞死灶周圍可有纖維化，但膠原纖維無雙折光。有時可見散在上皮樣細胞團，甚至可有肉芽腫形成。

（4)淋巴細胞減少型HL（lymphocyte depletion, LDHL)：是一種罕見的彌漫性的以H/R-S細胞增多或者非腫瘤性淋巴細胞減少為特點的經(jīng)典HL。其在所有HL中所占百分比少于5%。中位發(fā)病年齡為37歲，75%為男性。常伴有HIV感染，在發(fā)展中國家更為多見。預(yù)后是本病各型中最差的。

此型的組織學(xué)特點為淋巴細胞的數(shù)量減少而R-S細胞或變異型的多形性R-S細胞相對較多。包括兩種不同的形態(tài)：①彌漫纖維化型，淋巴結(jié)內(nèi)細胞明顯減少，由排列不規(guī)則的非雙折光性網(wǎng)狀纖維增加和無定形蛋白物質(zhì)的沉積所取代。其間有少數(shù)診斷性R-S細胞、組織細胞和淋巴細胞。常有壞死；②網(wǎng)狀細胞型，特點是細胞豐富。由多數(shù)多形性R-S細胞和少量診斷性R-S細胞組成。甚至可見梭形腫瘤細胞。成熟淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、漿細胞、嗜中性粒細胞和組織細胞少見。壞死區(qū)較其他類型HL更為廣泛。

2．結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型HL 結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型HL（nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma, NLPHL)是一種以結(jié)節(jié)性，或者結(jié)節(jié)性和彌漫性的多型性增生為特點的單克隆性的B細胞腫瘤。

結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型HL約占所有HL的5%，病人多數(shù)為男性，最常見于30～50歲年齡組。病程較慢，易復(fù)發(fā)，對于治療反應(yīng)好，部分病人可轉(zhuǎn)化為大B細胞淋巴瘤。

鏡下可見淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)全部或部分為結(jié)節(jié)性浸潤取代，或結(jié)節(jié)性及彌漫性浸潤取代。結(jié)節(jié)由彌漫分布的小淋巴細胞、散在組織細胞和上皮樣細胞混合組成。其中有散在的L&H型R-S細胞。在結(jié)節(jié)邊緣可見組織細胞和多克隆性漿細胞，缺乏嗜酸性粒細胞。彌漫性區(qū)域由小淋巴細胞組成，組織細胞或上皮樣細胞散在或成簇分布，可有數(shù)量不等的L&H型R-S細胞。

診斷方法

HL的診斷依賴于淋巴結(jié)活檢。如有典型的R-S細胞和適當(dāng)?shù)谋尘案淖兛稍\斷該病。當(dāng)病變組織中缺乏診斷性R-S細胞或只有各種變異型腫瘤細胞時，需要免疫組化染色，如CD30、CD15等來協(xié)助診斷。在結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型的診斷中免疫表型的意義更為重要。

三、非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)約占所有淋巴瘤80%~90%，其中有三分之二原發(fā)于淋巴結(jié)，三分之一原發(fā)于淋巴結(jié)外器官或組織，如消化和呼吸道、肺、皮膚、涎腺、甲狀腺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。

NHL的診斷依賴于對病變淋巴結(jié)或相關(guān)組織的活檢。病理學(xué)診斷至少應(yīng)包括兩個部分，即組織學(xué)分型和腫瘤細胞的免疫表型，必要時需進行免疫球蛋白和T細胞受體基因重排分析，以及細胞遺傳學(xué)方面的檢測。以下介紹幾種有代表性的NHL亞型。

（一)前體B細胞和T細胞腫瘤

前體B細胞和T細胞腫瘤是由不成熟的淋巴細胞——前體B細胞或前體T細胞來源的一類具有高度侵襲性的腫瘤。隨腫瘤進展時期的不同，在臨床和組織病理學(xué)上可表現(xiàn)為淋巴母細胞淋巴瘤（lymphoblalstic lymphoma,LBL)、急性淋巴母細胞白血�。╝cute lymphoblasticleukemia, ALL)或淋巴瘤和白血病共存的狀態(tài)。由于ALL和LBL同屬于一個亞型，組織學(xué)的改變無法區(qū)別，命名可根據(jù)臨床表現(xiàn)，如果病變局限于腫塊，沒有或者只有最少的骨髓和外周血累及，命名為LBL；如果有廣泛地骨髓和外周血受累，則診斷為ALL。按照法、英、美協(xié)作組關(guān)于急性白血病的FAB分類，根據(jù)骨髓涂片中母細胞的分化程度、形態(tài)和細胞化學(xué)特點，將ALL分為了L1、L2、L3三種亞型。在2000年的WHO分類中，將L1和L2合并并按照免疫表型進行進一步劃分。

病理改變

ALL/LBL的特點是骨髓內(nèi)腫瘤性淋巴母細胞的彌漫性增生，取代原骨髓組織，并可浸潤全身各器官、組織，特別是淋巴結(jié)、肝和脾臟等，多引起全身淋巴結(jié)腫大。鏡下見淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)有不同程度的破壞，大量母細胞彌漫性浸潤，并可累及淋巴結(jié)的被膜和結(jié)外脂肪組織。浸潤脾臟時致脾臟中度腫大，鏡下見紅髓中母細胞浸潤，并可壓迫白髓。浸潤肝臟時致肝臟中度腫大，鏡下見母細胞主要浸潤于匯管區(qū)及其周圍肝竇內(nèi)。ALL/LBL還可以浸潤腦、脊髓、周圍神經(jīng)、心肌、腎臟、腎上腺、甲狀腺、睪丸和皮膚等乃至全身各器官和組織。前T細胞性的LBL/ALL常有特征性的縱膈腫塊。

免疫表型和細胞遺傳學(xué)

免疫表型：約95%的ALL/LBL病例的母細胞均表達原始淋巴細胞的標記——末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（terminal deoxynucleotidyltransferase, TdT)，相當(dāng)部分病例之瘤細胞表達CD10抗原，以及B和T淋巴細胞分化抗原（表10-3)。細胞遺傳學(xué)檢測示90%以上ALL的瘤細胞有染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)的異常，但未發(fā)現(xiàn)特征性的細胞遺傳學(xué)改變。

臨床表現(xiàn)

前-B細胞性ALL/LBL患者主要是10歲以內(nèi)兒童，有骨髓廣泛受累，肝、脾和淋巴結(jié)腫大，以及周圍血出現(xiàn)異常細胞等。前-T細胞性ALL患者多為青少年，常有縱隔腫塊，甚至可出現(xiàn)上腔靜脈壓迫和呼吸道壓迫癥狀。由于骨髓內(nèi)腫瘤細胞的增生抑制了骨髓正常造血功能而致患者產(chǎn)生貧血、成熟粒細胞減少、血小板減少、出血和繼發(fā)感染等。骨痛和關(guān)節(jié)痛可為顯著表現(xiàn)。由于治療方案的不同，ALL/LBL必須和急性髓性（粒細胞)白血�。ˋML)相區(qū)別。

（二)成熟（外周)B細胞腫瘤

成熟B細胞腫瘤是外周B細胞的腫瘤，在全球范圍約占所有NHL的85%。成熟B細胞腫瘤的兩種最多見的亞型，彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤在西方國家的統(tǒng)計中超過NHL的50%，在我國也超過40%。

1．慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（chronic lymphocyticleukemia / small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL)  CLL/SLL是由成熟的B細胞來源的惰性的腫瘤。隨腫瘤發(fā)展時期的不同，在臨床和病理上可表現(xiàn)為小淋巴細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病或淋巴瘤和白血病共存的狀態(tài)。CLL和SLL具有相同的組織學(xué)改變和免疫表型，唯一區(qū)別在于周圍血和骨髓受累的程度。SLL的病人隨著病情的發(fā)展，遲早會出現(xiàn)骨髓和周圍血的累及。CLL/SLL常見于50歲以上老年人。男女性別之比為約為2：1。病情進展緩慢。一般無自覺癥狀，或可有乏力、體重下降、厭食等。約50%~60%的患者有不同程度的肝、脾和淺表淋巴結(jié)腫大。還可出現(xiàn)低丙種球蛋白血癥和自身免疫異常等。CLL/SLL為惰性的腫瘤，患者的中位生存期為6年。

病理改變

CLL/SLL的病變特點是成熟的小淋巴細胞的浸潤。所有的CLL和絕大多數(shù)的SLL病人均有骨髓受累，骨髓內(nèi)可見小淋巴細胞彌漫性或灶性呈非骨小梁旁性浸潤，正常造血組織減少；全身淺表淋巴結(jié)中度腫大，切面呈灰白色魚肉狀，鏡下見淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)不同程度破壞，為成片浸潤的成熟的小淋巴細胞所取代（圖10-5)，其中可見由前淋巴細胞和免疫母細胞組成的模糊結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu)，又稱“假濾泡”（pseudofollicle)；脾臟明顯腫大，可達2500g，被膜增厚，切面呈暗紅色，質(zhì)地較硬，白髓不明顯。鏡下見腫瘤性淋巴細胞主要浸潤白髓，同時也可侵犯紅髓；肝臟中度腫大，表面光滑，鏡下見瘤細胞主要浸潤匯管區(qū)及其周圍的肝竇。

周圍血像  CLL病人的周圍血白細胞顯著增多，可達30~100×10⁹/L，絕大多數(shù)為成熟的小淋巴細胞。SLL病人的周圍血白細胞可能正常。

免疫學(xué)和細胞遺傳學(xué)

CLL和SLL有獨特的免疫表型，瘤細胞表達B細胞分化抗原CD19和CD20，同時還表達CD5這一T細胞標記。常見的染色體異常為12號染色體三體，13q缺失和11q缺失，分別占20%~30%。

2．濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma)  濾泡性淋巴瘤是來源于淋巴濾泡生發(fā)中心細胞的惰性B細胞腫瘤。在歐美國家或地區(qū)約占NHL的25%~45%，在我國約占NHL的10%。常見于中年人，發(fā)病無性別差異�；颊叨酁�40歲以上，一般表現(xiàn)為多個淋巴結(jié)無痛性腫大，以腹股溝淋巴結(jié)受累為常見。脾臟腫大常見。濾泡性淋巴瘤是惰性的，五年存活率超過70%。

病理改變

濾泡性淋巴瘤的組織學(xué)特征是在低倍鏡下腫瘤細胞形成明顯的結(jié)節(jié)狀生長方式（圖10-6)。腫瘤性濾泡主要由中心細胞（centrocyte, CC)和中心母細胞（centroblast, CB)以不同比例混合組成。中心細胞的細胞核形態(tài)不規(guī)則、有裂溝，核仁不明顯，胞漿稀少；中心母細胞較正常淋巴細胞大2～3倍或更大，核圓形或分葉狀，染色質(zhì)呈小斑塊狀靠近核膜分布，有一至三個靠近核膜的核仁。這些細胞更新快，代表腫瘤的增殖成分。在大多數(shù)濾泡淋巴瘤，絕大多數(shù)腫瘤細胞是中心細胞，隨著病程的進展，中心母細胞數(shù)量逐漸增多。生長方式從濾泡性發(fā)展成彌漫性，提示腫瘤的惡性程度增高。

免疫表型和細胞遺傳學(xué)

濾泡性淋巴瘤的腫瘤細胞具有正常生發(fā)中心細胞的免疫表型，腫瘤細胞表達CD19、CD20、CD10和單克隆性的表面免疫球蛋白。大多數(shù)病例的瘤細胞還表達bcl-2蛋白，這是由于腫瘤細胞有t（14;18)易位，使14號染色體上的IgH基因和18號染色體上的bcl-2基因的拼接，導(dǎo)致bcl-2基因高表達，因此，bcl-2蛋白也是區(qū)別反應(yīng)性增生的濾泡和濾泡淋巴瘤的腫瘤性濾泡的有用標記。

3．彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-celllymphoma，DLBL)  DLBL是一類形態(tài)范圍變化較大的、異質(zhì)性的侵襲性NHL，包括了中心母細胞性、B免疫母細胞性、間變性大B細胞性淋巴瘤、富于T細胞/組織細胞的B細胞淋巴瘤和漿母細胞淋巴瘤等�；颊咭岳夏耆藶橹鳎�男性略多見。該腫瘤除原發(fā)于淋巴結(jié)外，還可原發(fā)于縱隔、咽環(huán)、胃腸道、皮膚、骨和腦等處。

病理改變

組織學(xué)表現(xiàn)為相對單一形態(tài)的大細胞的彌漫性浸潤。瘤細胞的直徑為小淋巴細胞的4~5倍，細胞形態(tài)多樣，可以類似中心母細胞，免疫母細胞，或者伴有漿細胞分化。細胞漿中等量，常嗜堿性，細胞核圓形或卵圓形，染色質(zhì)邊集，有單個或多個核仁（圖10-7)。也可有間變性的多核瘤巨細胞出現(xiàn)，類似霍奇金病的R-S細胞。

免疫表型和細胞遺傳學(xué)

瘤細胞表達B細胞分化抗原CD19和CD20，由濾泡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化來的病例還表達bcl-2蛋白，并可檢測到t（14;18)。少部分病例有3號染色體上bcl-6基因易位。

4．Burkitt淋巴瘤  Burkitt淋巴瘤是一種可能來源于濾泡生發(fā)中心細胞的高度侵襲性的B細胞腫瘤。臨床上有非洲地區(qū)性、散發(fā)性和HIV相關(guān)性三種形式。EB病毒潛伏感染和非洲地區(qū)性的Burkitt淋巴瘤的發(fā)病有密切關(guān)系（見腫瘤有關(guān)內(nèi)容)。多見于兒童和青年人，腫瘤常發(fā)生于頜骨、顱骨、面骨、腹腔器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，形成巨大的包塊（圖10-8)。

病理改變

Burkitt淋巴瘤的組織學(xué)特點是中等大小的、相對單一形態(tài)的淋巴樣細胞彌漫性浸潤，瘤細胞間有散在的巨噬細胞吞噬核碎片，形成所謂滿天星（starry sky) 圖像（圖10-8)，分裂像多見。原淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)被破壞。

免疫表型和細胞遺傳學(xué)

Burkitt淋巴瘤的瘤細胞為相對成熟的B細胞，表達單克隆性細胞膜表面免疫球蛋白sIg、CD19、CD20和CD10等抗原。所有的Burkitt淋巴瘤都發(fā)生與第8號染色體上c-myc基因有關(guān)的易位，最常見的是t（8;14)，還可發(fā)生t（2;8)或t（8;22)。

（三)外周T和NK細胞腫瘤

1．周圍T細胞淋巴瘤，非特指（peripheral T-cell lymphoma，unspecific)  為一組的形態(tài)學(xué)和免疫表型上均是異質(zhì)性的T細胞腫瘤，WHO分類將其分為一類主要是根據(jù)其臨床行為。包括了以往分類的T免疫母細胞性淋巴瘤、多形性周圍T細胞淋巴瘤等亞型。病人常為成人，有全身淋巴結(jié)腫大，有時還有嗜酸性粒細胞增多、皮疹、發(fā)熱和體重下降。臨床上進展快，是高度侵襲性的。

雖然形態(tài)學(xué)改變多樣，以下特點是周圍T細胞淋巴瘤共有的：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，腫瘤主要侵犯副皮質(zhì)區(qū)，常有血管增生，瘤細胞由大小不等的多形性細胞組成，常伴有眾多的非腫瘤性反應(yīng)性細胞，如嗜酸性粒細胞、漿細胞、組織細胞等。

瘤細胞表達CD2、CD3、CD5等成熟T細胞標記。T細胞受體的基因重排分析顯示有單克隆性重排。

2．結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤（extranodal naturalkiller/T-cell lymphoma)  結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤為細胞毒性細胞（細胞毒性T細胞或者NK細胞)來源的侵襲性腫瘤，絕大多數(shù)發(fā)生在結(jié)外，因鼻腔是該類腫瘤的好發(fā)部位，故稱之為鼻NK/T細胞淋巴瘤。我國相當(dāng)常見，屬EB病毒相關(guān)淋巴瘤。鼻NK/T細胞淋巴瘤發(fā)病的高峰年齡在40歲前后，男、女性別之比約為4:1。主要病變部位是鼻腔，其次是鄂部和口咽部，常累及鼻咽部和鼻副竇。

鼻NK/T細胞淋巴瘤的組織學(xué)表現(xiàn)多樣，其基本病理改變是在凝固性壞死和多種炎細胞混合浸潤的背景上，腫瘤性淋巴樣細胞散布或呈彌漫性分布（圖10-9)。瘤細胞大小不等、形態(tài)多樣，細胞核形態(tài)不規(guī)則而深染不見核仁或呈圓形、卵圓形，染色質(zhì)邊集，有一至兩個小核仁。瘤細胞可浸潤到血管壁內(nèi)而致管腔狹窄、閉鎖和彈力膜的破裂，呈所謂血管中心性浸潤。

腫瘤細胞常表達T細胞抗原CD2、胞漿型CD3，以及NK細胞標記CD56。大多數(shù)病例可檢出EB病毒DNA的克隆性整合和EB病毒編碼的小分子量RNA（EBER)。

第三節(jié) 髓樣腫瘤

髓樣腫瘤（myeloid neoplasms)來源于多能髓細胞樣干細胞的克隆性增生，可以向粒細胞、單核細胞、紅細胞和巨核細胞系統(tǒng)分化。由于干細胞位于骨髓，故髓性腫瘤多表現(xiàn)為白血病，而淋巴結(jié)、肝、脾的累及較淋巴樣腫瘤為輕。髓樣腫瘤主要有三大類：急性粒細胞白血病、慢性髓性增生性疾病和骨髓異常增生綜合征。本節(jié)介紹急性髓性白血病（acute myelogenous leukemia，AML)和慢性髓性增生疾病中的慢性髓性白血病。

一、急性髓性白血病

又稱為急性粒細胞白血病或急性非淋巴細胞白血病。多見于成人，兒童較為少見。骨髓涂片中的原始粒細胞（母細胞)大于25%。我國目前仍然使用的FAB分類根據(jù)白血病細胞的分化程度和主要的細胞類型分為M0至M7八個類型。

M0  急性粒細胞白血病，微分化型 約占所有AML的2%~3%。原始細胞無原粒細胞的形態(tài)學(xué)和細胞化學(xué)特點，但表達粒細胞系統(tǒng)的抗原。

M1  急性粒細胞白血病，最少分化型 約占所有AML的20%。僅3%以下的原始細胞為過氧化酶陽性，或者有胞漿顆�；駻uer小體。

M2  急性粒細胞白血病，成熟型 約占30%~40%。由原粒細胞到中幼粒細胞的各階段細胞組成，多數(shù)病例可見Auer小體。

M3  急性早幼粒細胞白血病 約占5%~10%。以早幼粒細胞為主，胞漿充滿粗大的顆粒，Auer小體多見。

M4  急性粒單核細胞白血病 約占15%~20%。瘤細胞向粒細胞和單核細胞兩種方向分化，粒細胞同M2，同時有多數(shù)非特異性脂酶陽性的幼單核細胞。

M5  急性單核細胞白血病 約占10%。以原單核細胞為主（M5a)或以幼單核細胞為主（M5b)。

M6  紅白血病 約占5%。以病態(tài)的巨幼樣、巨核和多核原紅細胞為主，非紅細胞系統(tǒng)的細胞中，原粒細胞大于25%。

M7  急性巨核細胞白血病 約占1%。多形性的原巨核細胞為主，常伴有骨髓纖維化。

病理改變 

各種急性髓性白血病的器官浸潤與ALL基本相似，其病變特點是：①在骨髓內(nèi)腫瘤細胞的彌漫性增生，取代原骨髓造血組織。由于紅細胞系統(tǒng)大量減少，故骨髓組織肉眼呈灰紅色（圖10-10)。白血細胞還可在全身各器官組織廣泛浸潤，一般不形成腫塊；②周圍血中有白細胞質(zhì)和量的變化，即白細胞總數(shù)升高可達100×10⁹/L以上，但50%的病例在10×10⁹/L以下，并可見大量的原始細胞；③AML患者有淋巴結(jié)腫大者少見，若有亦多為輕度淋巴結(jié)腫大，鏡下見淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞不明顯，腫瘤細胞主要是在副皮質(zhì)區(qū)及竇內(nèi)浸潤；④脾臟輕度腫大，鏡下見原始及幼稚細胞主要累及紅髓，在脾竇內(nèi)浸潤，并可壓迫白髓；⑤肝臟不同程度腫大，腫瘤細胞主要沿肝竇在肝小葉內(nèi)浸潤，這與ALL/LBL不同。AML各亞型的原始粒細胞均表達髓過氧化酶，可作為與ALL鑒別的方法。

急性單核細胞白血�。∕4)和急性粒單核細胞白血病（M5)除有上述器官浸潤外，瘤細胞還可侵犯皮膚和牙齦。

粒細胞肉瘤（granulocytic sarcoma)，又稱綠色瘤（chloroma)，因瘤組織在新鮮時肉眼觀呈綠色而得名，但當(dāng)暴露于空氣后，綠色迅速消退。若用還原劑（過氧化氫或亞硫酸鈉)可使綠色重現(xiàn)。綠色瘤好發(fā)于扁骨和不規(guī)則骨，如顴骨、額骨、肋骨和椎骨等，腫瘤位于骨膜下；也可發(fā)生于皮膚、淋巴結(jié)、胃腸道、前列腺、睪丸、乳腺等處。綠色瘤的本質(zhì)是骨髓外局限性的原始粒細胞腫瘤。如果不給予系統(tǒng)性化學(xué)藥物治療，遲早會有骨髓累及。

臨床表現(xiàn) 

AML多見于成人，兒童較少見。常有不明原因的皮膚或粘膜出血，表現(xiàn)為瘀斑或瘀點，以及貧血、乏力、發(fā)熱、肝臟和脾臟腫大等。常有骨痛。死亡原因主要是多器官功能衰竭、繼發(fā)感染及各種并發(fā)癥等。 AML的治療主要是化學(xué)藥物治療，約60%的患者可達到完全緩解，但5年存活率僅為15%~30%。骨髓移植是目前唯一能根治白血病的方法。

二、慢性骨髓增生性疾病

慢性骨髓增生性疾�。╟hronic myeloproliferativedisorders, MPD)是由可以向髓樣細胞和淋巴樣細胞分化的多能干細胞來源的一組慢性克隆性增生性疾病。包括有費城染色體1（Philadelphia chromosome,Ph¹)陽性的慢性髓性白血病、慢性特發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥等。下面僅就其中的慢性髓性白血病進行介紹。

慢性髓性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML)也稱為慢性粒細胞白血病。CML為骨髓多能干細胞來源的腫瘤，故在病人的骨髓和周圍血中可見到從原粒細胞到成熟的分葉核粒細胞的整個粒細胞分化譜系。

病理改變 

CML骨髓增生極度活躍，以粒細胞系增生占絕對優(yōu)勢，與AML不同的是增生的細胞是以較成熟的中、晚幼粒細胞和成熟的桿狀核、分葉核粒細胞為主，而原始細胞很少，紅細胞和巨核細胞系統(tǒng)的成分并不減少，在腫瘤的早期還可增生；周圍血中白細胞總數(shù)的增高更為顯著，可達100~800×10⁹/L，絕大多數(shù)亦為較成熟的中、晚幼和桿狀粒細胞。CML的腫瘤性中性粒細胞堿性磷酸酶積分降低或消失，這點有助于與類白血病反應(yīng)相區(qū)別。CML時淋巴結(jié)腫大不如CLL明顯。脾臟的顯著腫大是CML最大特點，可達4000~5000g，可謂巨脾。腫大的脾臟可占據(jù)腹腔大部，甚至達到盆腔（圖10-11)。鏡下見紅髓的脾竇內(nèi)有大量腫瘤細胞浸潤，腫瘤細胞浸潤或壓迫血管引起梗死；肝臟的浸潤主要在肝竇內(nèi)。

細胞遺傳學(xué)

90%以上的CML有其獨特的細胞遺傳學(xué)改變，費城染色體（Philadelphia, Ph¹)是CML標記染色體。Ph¹染色體是由于t（9;22)形成的（圖10-12)。在此易位中，原來位于9號染色體的payment-defi.comBCR基因和位于22號染色體的ABL基因拼接成新的融合基因——BCR/ABL基因，由該基因編碼的210kD的蛋白具有酪氨酸激酶活性，與CML的發(fā)病有關(guān)（參見腫瘤有關(guān)內(nèi)容)。

臨床表現(xiàn) 

CML患者主要是成年人，發(fā)病的高峰年齡為30~40歲。起病隱襲，病程進展較慢，早期多無明顯癥狀或僅有輕微的乏力、心悸和頭暈等癥狀。貧血和脾臟明顯腫大（圖10-11)是CML的重要體征。

附：類白血病反應(yīng)

類白血病反應(yīng)（leukemoid reaction)通常是由于嚴重感染、某些惡性腫瘤、藥物中毒、大量出血和溶血反應(yīng)等刺激造血組織而產(chǎn)生的異常反應(yīng)。表現(xiàn)為周圍血中白細胞數(shù)量的明顯增多（可達50×10⁹/L以上)，并有幼稚細胞出現(xiàn)。類白血病反應(yīng)的治療與預(yù)后均與粒細胞白血病有本質(zhì)的不同。一般根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和細胞形態(tài)可以與白血病鑒別，但有時比較困難。類白血病反應(yīng)有以下特點可協(xié)助鑒別：①引起類白血病反應(yīng)的原因去除后，血像可以恢復(fù)正常；②一般無明顯貧血和血小板減少；③粒細胞有嚴重中毒性改變，胞漿內(nèi)有中毒性顆粒和空泡等；④嗜中性粒細胞的堿性磷酸酶活性和糖原皆明顯增高，而粒細胞白血病時，兩者均顯著降低；⑤慢性粒細胞白血病時可出現(xiàn)特征性的Ph¹染色體，類白血病反應(yīng)時則無。

第四節(jié) 組織細胞和樹突狀細胞腫瘤

組織細胞增生癥（histiocytosis)是對各種組織細胞或巨噬細胞增生性疾病的統(tǒng)稱。其中有反應(yīng)性的，如感染引起的噬血細胞性組織細胞增生癥（傷寒)。以往認為是組織細胞來源的惡性組織細胞增生癥也包括在內(nèi)。此外，還有少見的從樹突狀細胞來源的腫瘤，如Langerhans細胞組織細胞增生癥。

一、惡性組織細胞增生癥

所謂的惡性組織細胞增生癥（malignant histiocytosis，MH)簡稱惡組，是一類在組織學(xué)上類似于組織細胞及其前體細胞的惡性腫瘤性增生病，具有系統(tǒng)性、多中心性、侵襲性、臨床表現(xiàn)的多樣性、對治療反應(yīng)差和預(yù)后不良等特點。該腫瘤可發(fā)生于任何年齡，以青壯年發(fā)病多見。男女之比約為2~3：1。早期可表現(xiàn)為不規(guī)則發(fā)熱、乏力、消瘦、全身淋巴結(jié)腫大、肝脾大和皮膚受累。晚期可出現(xiàn)黃疸、貧血、白細胞和血小板減少，進而出現(xiàn)多器官功能衰竭。三分之二的病人在診斷后1~6月內(nèi)死亡。

惡組的病變分布特點是多中心性和不均一性，主要侵犯淋巴造血系統(tǒng)的器官和組織，如淋巴結(jié)、脾、骨髓和肝臟等，同時廣泛累及全身其它器官和組織，如肺、皮膚、消化道和軟組織等。組織學(xué)的特征性改變是：具有組織細胞樣形態(tài)的增生的腫瘤細胞呈松散的浸潤，細胞大小不等，形態(tài)變異大。分化差的細胞體積中等大小，胞漿中等量或豐富，淡染或透明，細胞核為圓形、卵圓形或不規(guī)則形，核膜厚，染色質(zhì)呈斑塊狀散布，核仁明顯，分裂像易見到，有病理性核分裂像。背景中可見較多分化成熟的組織細胞胞散布，易見到組織細胞吞噬紅細胞現(xiàn)象。后者在骨髓涂片和淋巴結(jié)印片上更為清楚。

尸體解剖發(fā)現(xiàn)有多器官受累，通常不見形成大的包塊，而是以彌漫性的間質(zhì)浸潤為主。在淋巴結(jié)多浸潤于被膜下竇和髓質(zhì)淋巴竇，可逐漸浸潤至髓質(zhì)和皮質(zhì)。在脾臟瘤細胞主要浸潤紅髓。在肝臟主要在匯管區(qū)和周圍的肝竇內(nèi)浸潤。在骨髓多呈灶性分布，因此臨床上常常要做多次骨髓穿刺或者骨髓活檢才能確診。皮膚浸潤肉眼為丘疹樣病損，鏡下見瘤細胞多浸潤于真皮的附件周圍。

過去診斷的所謂“惡組”在相當(dāng)長的時間內(nèi)一直被認為是單核吞噬細胞系統(tǒng)的細胞來源的惡性腫瘤。近年來，經(jīng)過系統(tǒng)的臨床病理研究、免疫表型檢測，以及免疫球蛋白和T細胞受體基因重排分析，結(jié)果表明其實為一組在臨床上可伴有或不伴有噬血細胞綜合征的、異質(zhì)性的、侵襲性或高度侵襲性的NHL，其中有NK/T細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤，只有極少數(shù)的病例是真性組織細胞性腫瘤。

二、Langerhans細胞組織細胞增生癥

樹突狀細胞腫瘤（dendritic cell neoplasm)也很少見。包括Langerhans細胞組織細胞增生癥、Langerhans細胞肉瘤、指突狀樹突狀細胞肉瘤/腫瘤、濾泡樹突狀細胞肉瘤/腫瘤等，此處僅介紹Langerhans細胞組織細胞增生癥。

Langerhans細胞是一種正常散在分布于皮膚、口腔、陰道、食道粘膜的樹突狀細胞。也存在于淋巴結(jié)、胸腺和脾臟等處。其直徑約12mm，胞漿豐富，核形不規(guī)則，有切跡或分葉狀。在電鏡下可見特征性的細胞器稱為Birbeck顆粒（圖10-13)。這是一種呈桿狀的管狀結(jié)構(gòu)，中央有一縱行條紋和平行排列的周期性條紋，形似一條小拉鏈。有時一端有泡狀膨大似網(wǎng)球拍狀。Langerhans細胞表達HLA-DR、CD1a和S-100蛋白，是一種抗原呈遞細胞（antigen presenting cell)。過去認為Langerhans細胞增生性疾病是組織細胞來源的，并稱之為組織細胞增生癥X（histiocytosis X)。目前的命名仍沿襲了組織細胞增生癥一詞，稱為Langerhans細胞組織細胞增生癥（Langerhans cellhistocytosis)。

Langerhans細胞的克隆性增生在臨床上表現(xiàn)為急性進行性、慢性進行性和惰性三種不同形式。即Letterer-Siwe病、Hand-Schüller-Christian病和骨的嗜酸性肉芽腫（eosinophilic granuloma ofbone)。

各種類型Langerhans細胞組織細胞增生癥均可見Langerhans細胞的增生，伴有數(shù)量不等的嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、嗜中性粒細胞、泡沫狀巨噬細胞、多核巨細胞和纖維母細胞。并有局限性纖維化。Langerhans細胞中等大小，直徑15～24mm。胞漿較豐富，邊界較清楚，淡嗜酸性。核稍圓，有凹陷、折疊、扭曲或分葉。核仁小，單個。核膜薄，染色質(zhì)細（圖10-13)。早期病變以Langerhans細胞和嗜酸性粒細胞為主；陳舊性病變泡沫狀巨噬細胞和多核巨細胞增多，嗜酸性粒細胞減少；晚期病變則有明顯纖維化，Langerhans細胞減少，但仍可見巨噬細胞和其他細胞成分。

免疫組織化學(xué)染色：增生的細胞呈CD1a抗原和S-100蛋白陽性反應(yīng)；電鏡下見到Birbeck小體（圖10-13)，對于Langerhans細胞組織細胞增生癥的診斷有決定性的意義。

易混概念

1. 濾泡性反應(yīng)增生與濾泡性淋巴瘤

   前者指淋巴濾泡數(shù)量增多，體積增大，但濾泡結(jié)構(gòu)正常，是一種良性的反應(yīng)性增生；后者指淋巴濾泡生發(fā)中心發(fā)源的B細胞性惡性淋巴瘤，除細胞具有明顯的異型性以外，瘤細胞呈結(jié)節(jié)狀增生，類似于“濾泡狀”，但大小不等并出現(xiàn)“背靠背”現(xiàn)象。

2. 白血病和類白血病反應(yīng)

   白血病是來源于造血干細胞的惡性腫瘤，在骨髓和外周血中可出現(xiàn)幼稚細胞；類白血病反應(yīng)是由于各種原因刺激造血組織而產(chǎn)生的異常反應(yīng)，表現(xiàn)為外周血白細胞數(shù)明顯增多，并有幼稚細胞出現(xiàn)，刺激因素消失后可恢復(fù)正常。

Summary

Objectives: Reactive lymphoidhyperplasia of lymph node

In the end of this chapter, the students should be able to

1) Understand the role of immune reaction in lymphnode in the anti-infection of body.

2) Be able to choice a correct laboratory method todifferentiate: 1) the reactive lymphoid hyperplasia and lymphoma; 2) chroniclymphadenitis and tubercular lymphadenitis.

Vocabulary Words/Related Terms:

Follicularhyperplasia Chronicnon-specific lymphadenitis

Tubercularlymphadenitis 

Objectives: Lymphoid neoplasm: Non-Hodgkin’slymphoma, lymphoid leukemia and Hodgkin’s lymphoma

In the end of this chapter, the students should be able to

1). Organize andbe able to discuss general features of non-Hodgkin’s lymphomas in terms ofincidence, immunophenotyping (T/NK vs B cells), morphologic classification (WHOclassification) and grading, laboratory methods of diagnosis, clinicalcourse-prognosis, and likelihood of a leukemic phase (lymphoid leukemia).

2) Understandthe theory of lymphocyte transformation which is set up by Lennert et al. Whyis this theory the basis of WHO classification?

3) Understandand organize the molecular biologic changes in several subtypes of NHL(follicular lymphoma, Burkitt lymphoma, et al)

4). Organize andbe able to discuss Hodgkin’s disease in terms of WHO classification, incidenceof each type, morphology of the each subtypes, clinical presentation, andlaboratory diagnosis.

Vocabulary Words/Related Terms:

Lymphoidleukemia  Peripheral(mature) T-cell lymphoma

Follicularlymphoma      EpsteinBarr virus

Diffuse largeB-cell lymphoma    Splenomegaly

Hodgkin’slymphoma  ReedSternberg cells and their variants

Mixedcellularity     Nodularsclerosis  

“Popcorn cell”   Lacunarcell

Diffuse largeB-cell lymphoma    Burkitt’s lymphoma

Lymphoblastic lymphoma/leukemia  

Objectives: Myeloid neoplasm: Myeloid leukemia

In the end of this chapter, the students should be able to:

1). Describe theFAB (French-American-British) classification of acute myeloblastic leukemias(MO-M7) in terms of class-nomenclature, incidence and general features of eachtype.

2). Organize andbe able to discuss general features of acute myeloblastic leukemia in terms ofincidence, clinical presentation, morphology and immunophenotyping, laboratorydiagnosis and clinical course-prognosis.

3). Organize andbe able to discuss chronic myeloid leukemia in terms of incidence, clinicalpresentation, genetics, pathogenesis morphology-peripheral blood and bonemarrow, laboratory diagnosis and clinical course-prognosis.

4). Compare andbe able to discuss leukemoid reaction and acute myeloid leukemia.

Vocabulary/Related Terms - Define and be able to use in context:

Chronic myeloidleukemia    Acutemyeloblastic leukemia  

Philadelphiachromosome     Auerrods 

French-American-British(FAB) Lymphocytosis  

Neutropenia   Eosinophilia

left shift    

Objectives: Tumorsof histiocytes and Langerhans cells

In the end of this chapter, the students should be able to:

1) Understand the concept of so called “malignanthistiocytosis”. Does it origin from true histiocyte?

2) Be able to recognize theLangerhans cells and their tumor by their specific ultrastructural marker.

Vocabulary/Related Terms:

Malignant histiocytosis erythrophagocytosis

Langerhans cell histiocytosis   Birbeckgranules

復(fù)習(xí)思考題：

1．淋巴造血系統(tǒng)的腫瘤性疾病與其他系統(tǒng)的實體瘤（solid tumor)在臨床上有何不同？

2．試比較非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤在病理改變和臨床上的不同。

3．慢性粒細胞白血病和急性粒細胞白血病在病理和臨床上有何不同。

主要參考文獻：

1． Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. The World HealthOrganization Classification of neoplastic diseases of the haematopoitic andlymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee Meeting, Airlie House, Virginia,November 1997. Histopathology, 2000,36:69-87.

2． Cotran RS, Kumar V, Collins T. Robbins Pathologic Bases ofDisease. 6^th ed. Philadelphia:WB Saunders, 1999. 654-695.

3． Lennert K, Faller AC. Histopathology of non-Hodgkin’s lymphoma.2nd ed.  New York: Springer-Verlag, 1992.

4． Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revisedEuropean-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from theinternational lymphoma study group. Blood, 1994, 84:1361-1392.

附：臨床病例討論

CPC病例9

病史摘要：患者男，21歲，農(nóng)民。主訴：全身乏力1月余，雙上肢麻木癱瘓3天�，F(xiàn)病史：入院前1月余，患者感身軟乏力，食欲減退，服藥后好轉(zhuǎn)。入院前半月感雙腿疼痛，以休息睡覺時為甚。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按照“風(fēng)濕”治療無效。3天前雙下肢麻木強硬，伴腰痛、行走困難。1天前不能行走。既往史無特殊。體格檢查：體溫37-39℃，脈搏76次/min，呼吸20次/min，血壓120/70mmHg。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好。左胸第一、二肋間有一包塊，質(zhì)硬，不活動。左胸上部叩診呈濁音，呼吸音正常，無干濕羅音。心臟檢查未見異常。腹軟。左手握力下降。舌尖向左歪斜，腹壁反射消失。實驗室檢查：血常規(guī)：Hb98g/L，WBC11×10⁹/L，其中原始細胞0.29，早幼粒細胞0.04。骨髓涂片檢查示原始粒細胞0.65，早幼粒細胞0.12。腦脊液蛋白6.4/L，Cl203mmol/L，細胞總數(shù)8×10⁶/L。入院后因感染和衰竭死亡。

尸體解剖摘要：左側(cè)胸膜近第二肋處，有一個直徑約3cm圓形結(jié)節(jié)，切開時切面呈綠色，一段時間后綠色消失。第二、三、六肋骨處也有1-2cm大的綠色結(jié)節(jié)。右胸膜臟層和壁層廣泛粘連。雙肺充血水腫。主動脈內(nèi)膜有少量黃色脂質(zhì)沉著。肝腫大，重1650g。切面見右葉中心有一個綠色結(jié)節(jié)2cm大小。脾大，質(zhì)軟，切面呈灰紅色。胃底有花斑狀出血。膀胱粘膜出血。硬腦膜上亦有數(shù)個黃豆至蠶豆大小之綠色結(jié)節(jié)。腦干及脊髓灶性軟化，有黃豆大之病灶。股骨干之骨髓呈灰紅色。

鏡下：股骨干及胸骨骨髓內(nèi)粒細胞增生，主要為原始粒細胞（原粒細胞和早幼粒細胞)。肝竇內(nèi)也可見原始粒細胞浸潤，部分地區(qū)形成結(jié)節(jié)。脾臟紅髓內(nèi)原始粒細胞浸潤。胸膜、硬腦膜上的綠色結(jié)節(jié)均為不成熟的粒細胞。腹膜后淋巴結(jié)、腦干、胸腰段脊髓的硬膜外，爽神，睪丸等處均可見原始粒細胞浸潤。腰脊髓前角神經(jīng)細胞變性壞死。雙肺充血水腫，有灶性嗜中性粒細胞浸潤，肺泡壁內(nèi)亦有原始粒細胞浸潤。免疫組織化學(xué)染色示原始粒細胞為髓過氧化酶（myeloperoxidase)陽性反應(yīng)。

討論：

1．病人的診斷及診斷依據(jù)。

2．死亡原因。

3．胸膜、硬腦膜的腫瘤結(jié)節(jié)為什么呈綠色？有何意義？

4．用病理發(fā)現(xiàn)解釋臨床表現(xiàn)。例如為何病人出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。

(四川大學(xué) 李甘地 劉衛(wèi)平)