第九章 溫里藥
【目的要求】
1、 熟悉溫里藥的概念，掌握其主要藥理作用。
2、 掌握附子主要有效成分，與功效有關(guān)的藥理作用，了解附子毒性；了解肉桂、干姜與功效有關(guān)的藥理作用。
【教學(xué)方法與時(shí)數(shù)】課堂講授；1.5學(xué)時(shí)
第一節(jié) 概述
一、中醫(yī)傳統(tǒng)理論
定義：凡能溫里散寒、治療里寒證的藥物稱(chēng)溫里藥。又稱(chēng)祛寒藥。
藥性：藥性溫?zé)幔嗑咝廖丁６嗳肫�、胃、肝、腎經(jīng)。
功效：辛散溫通、散寒止痛、補(bǔ)火助陽(yáng)
適應(yīng)證：用于寒邪內(nèi)盛，心腎陽(yáng)衰所呈現(xiàn)的各種里寒證候。
二、里寒證常見(jiàn)兩方面病證
1.寒邪侵犯脾胃—水谷不消，胸腹脹滿、脘腹冷痛，嘔吐、泄瀉等消化不良癥狀
中醫(yī)治則：溫中散寒
通過(guò)健胃、驅(qū)風(fēng)等作用
2．寒入內(nèi)生（因心腎陽(yáng)氣虛弱)—腰滕酸痛、四肢浮腫、小便不利等。甚則心腎陽(yáng)衰，致“亡陽(yáng)證”：四肢厥冷、汗出不止，呼吸微弱、脈微欲絕等。
中醫(yī)治則：溫腎回陽(yáng)、回陽(yáng)救逆
通過(guò)對(duì)心血管系統(tǒng)的作用
代表藥：附子、干姜
三、藥理作用
1．對(duì)心血管系統(tǒng)的作用
溫里藥有“四陽(yáng)救逆”和“溫心陽(yáng)”功效，用于“心陽(yáng)衰微”及“亡陽(yáng)證”。
亡陽(yáng)證—與休克后期癥狀相似
代表藥：附子 ；代表方：回逆湯、參附湯、芪附湯
1)強(qiáng)心、抗心律失常
使心肌收縮力↑，心率加快，傳導(dǎo)加快。
能對(duì)抗由異搏定、煙堿引起小鼠實(shí)驗(yàn)性緩慢型心律失常。
2)抗休克
休克：是生命重要器官的微循環(huán)灌流量急劇減少所引起的組織代謝障礙和細(xì)胞受損的一種病理過(guò)程。
從祖國(guó)醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)看：休克屬“厥證”和“脫證”范疇，皆由于溫病正不勝邪，吐瀉重傷陽(yáng)氣或大量失血等，引起臟腑氣血津液損傷、陰陽(yáng)失調(diào)所致。
休克與“暈厥”有區(qū)別：暈厥是在強(qiáng)烈精神刺激下（如悲傷、恐怖)引起短暫的血管舒縮功能失調(diào)和腦貧血，一般經(jīng)過(guò)平臥休息，短時(shí)間即可恢復(fù)，而微循環(huán)無(wú)明顯障礙。
休克發(fā)生機(jī)理：
血容量的減少補(bǔ)充血容量（輸血、輸液)、
心輸出量的減少 改善血管張力（擴(kuò)血管、解除微循環(huán)障礙)、
微循環(huán)障礙 及強(qiáng)心。
溫里藥抗體休克作用主要從以下幾個(gè)方面（環(huán)節(jié))：
i)擴(kuò)張血管，促進(jìn)血液循環(huán)，增加體內(nèi)器官的血流量；
服藥后可出現(xiàn)全身溫?zé)岣�。此有利于休克狀態(tài)的機(jī)體恢復(fù)。
ii)顯著提高對(duì)缺氧的耐受力，對(duì)抗急性心肌缺血和心律失常（血液的一個(gè)重要功能，將O2及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)送到全身各處細(xì)胞；血液灌流量不足→O2↓→細(xì)胞受損)
如附子及參附注射液，可用于失血性低血量休克、純?nèi)毖跣孕菘说取?/p>
iii)強(qiáng)心作用 改善心肌功能（由于心肌血量不足→心肌細(xì)胞受損)，如“四逆湯”臨床用于各型休克（與強(qiáng)心苷有異：后者強(qiáng)心但無(wú)抗休克作用)。
iv)升壓作用 血壓下降是休克的主要臨床表現(xiàn)之一。如“四逆湯”對(duì)急性失血性引起的低血壓可使血壓回升。
v)抗血小板聚集 使機(jī)體血管內(nèi)血流通暢，增加臟器血流量，如肉桂具“通血脈”功效（休克后期病理變化為彌慢性血管內(nèi)凝血)。
附子等溫里藥能“回陽(yáng)救逆”用于“亡陽(yáng)證”與以上藥理作用密切相關(guān)。
2．對(duì)消化系統(tǒng)的作用
1)健胃、驅(qū)風(fēng)作用
溫中散寒的中藥大多具有健胃、驅(qū)風(fēng)、鎮(zhèn)吐作用。如干姜、胡椒、吳茱萸等其中味均甚辛辣，屬辛辣性健胃藥。
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干姜的芳香和辛辣成分改善局部血液循環(huán):胃蛋白酶活性↑→提高食欲→健胃;唾液淀粉酶活性↑→促進(jìn)消化吸收;胃腸蠕動(dòng)↑→有利于胃腸積氣排出→驅(qū)風(fēng)
由于健胃，驅(qū)風(fēng)作用，藥物興奮消化功能，排除胃腸積氣，是本類(lèi)藥物治療水谷不化、腹脹氣及泄瀉、腹痛的藥理學(xué)基礎(chǔ)。
2)鎮(zhèn)吐作用
干姜有止吐降逆作用，丁香亦有鎮(zhèn)吐作用
3．對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)的影響
鎮(zhèn)痛作用（濕里藥散寒止痛的依據(jù))、鎮(zhèn)靜作用、局部麻醉作用（生附子有麻辣感)，興奮交感N→產(chǎn)熱↑→溫里祛寒。
四、溫里藥常用實(shí)驗(yàn)方法
（一)心臟：可用離體和在體動(dòng)物的心臟
1．離體心臟
蛙心或蟾蜍心臟可用斯氏法或八木氏法灌流，觀察溫里藥對(duì)心肌收縮力（幅度)、頻率、冠脈流量的影響。
亦可用豚鼠、貓的乳頭�。ㄔ谛呐K三尖瓣下方)及大鼠、兔、豚鼠的心房來(lái)觀察藥物對(duì)心肌的興奮性、收縮性、不應(yīng)性、自動(dòng)節(jié)律性的影響。
因?yàn)槿轭^肌肌纖維呈線性排列的特點(diǎn)，用以測(cè)定心肌的縮短及張力變化較合適。
2．在體心臟
蛙、大鼠、兔、貓、犬等心臟在心尖處與位移換能器連接于生理記錄儀上，描記其搏動(dòng)幅度的大小及頻率，還可同步記錄心電圖和血壓情況。也可以股靜脈注入戊巴比妥鈉（20~60mg/kg)造成心衰（心肌收縮幅度為正常1/3)，給予被試中藥，觀察對(duì)衰竭心臟上述變化。
（二)血管
1．離體豬（犬)冠狀動(dòng)脈條：成熟豬（犬)宰后10min內(nèi)取出心臟，分離左右冠脈，剪成螺旋條、懸吊于浴槽中，判斷血管張力變化。
2．冠脈流量及心肌耗氧量測(cè)定
1)哺乳動(dòng)物（豚鼠心臟)主動(dòng)脈插管測(cè)冠脈流量。
2)在體心臟冠狀竇插管測(cè)冠狀竇血氧與動(dòng)脈（頸動(dòng)脈)血氧之差，以反映心肌耗氧量，觀察用藥前后差異。
3)兔耳血管灌流法
4．全身或局部血管、器官灌流法
通過(guò)灌流液流出量多少，判斷兔耳血管、離體大鼠后肢血管、在體大鼠腎動(dòng)脈舒縮活動(dòng)。
（三)耐缺氧實(shí)驗(yàn)及防治心臟缺血作用
1．常壓缺氧或低壓缺氧實(shí)驗(yàn)
小鼠放入盛有鈉石灰的廣口瓶?jī)?nèi)（瓶口涂凡士林密閉，不漏氣)或廣口瓶連接有抽氣裝置，觀察動(dòng)物存活時(shí)間。
2．抗藥物性心肌缺血試驗(yàn)
以垂體后葉素iv引起冠脈痙攣而致急性心肌缺血，或異丙腎上腺素造成心肌收縮加快，心肌能量供應(yīng)障礙產(chǎn)生心肌損傷及壞死，心電圖改變（ST段、T波異常)觀察藥物改善作用。
（四)心律失常
模型：房顫—烏頭堿、電刺激
室性心律失�！獮躅^堿、BaCl2、強(qiáng)心苷、氯仿-Adr、電刺激、冠脈結(jié)扎
附 子
一、功效
附子（烏頭的子根)—回陽(yáng)救逆、溫陽(yáng)、散寒止痛
烏頭（主根)—祛風(fēng)除濕、散寒止痛
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消旋去甲烏藥堿
去甲豬毛菜堿
氯化甲基多巴胺
三、藥理作用
1．對(duì)心血管系統(tǒng)的影響
1)強(qiáng)心
有效成分：去甲烏藥堿（主要)、去甲豬毛菜堿、氯化甲基多巴胺這一有效成分的發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷了較長(zhǎng)的時(shí)期：
50年代未：注意有一氯仿不溶的、耐熱的強(qiáng)心成分存在。
60年代：有報(bào)道，其強(qiáng)心作用與所含多量的鈣有密切關(guān)系，但近年來(lái)實(shí)驗(yàn)表明，除盡鈣離子的水溶部分仍具顯著強(qiáng)心作用；
73年：從日本附子中分離出一種生物堿，名為Yokonoside，一度認(rèn)為是強(qiáng)心成分，隨后報(bào)道，附子的強(qiáng)心成分并非是Yokonoside，而是另一微量成分，即消旋去甲烏藥堿，生理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明其具顯著強(qiáng)心作用。
目前去甲烏藥堿在我國(guó)已有合成，但在我國(guó)產(chǎn)附子中未能分離出。
消旋去甲烏藥堿：醫(yī)學(xué)全.在線payment-defi.com水溶性、稀釋至1/10億仍有活性，不會(huì)因久煎炮制而被破壞。各地采集的烏頭中均含其，因品種、產(chǎn)地、采集時(shí)期的不同，含量變化很大。
問(wèn)題：附子炮制的現(xiàn)代藥理學(xué)意義？
生附子：浸出液含大量烏頭堿，對(duì)離體或在體蛙心出現(xiàn)短暫強(qiáng)心作用，隨即轉(zhuǎn)入抑制，最后出現(xiàn)心跳停止等毒性作用。
制附子：經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間煎煮，炮制（至無(wú)麻辣感為度)后，因?yàn)躅^堿水解為烏頭原堿，毒性?xún)H有原生物堿的1/2000~1/40000，而強(qiáng)心活性成分雖經(jīng)炮制而不被破壞。故臨床上皆用附子的炮制品。
強(qiáng)心機(jī)理：
Ⅰ、去甲烏藥堿是β-R部分激動(dòng)劑：與Iso對(duì)β-R有相似的親和力，但其內(nèi)在活性小。(復(fù)習(xí): α-R興奮：皮膚、粘膜血管收縮; β1-R興奮：心肌收縮力↑，心率↑，心輸出量↑)
Ⅱ、去甲豬毛菜堿對(duì)α、β-R都有興奮作用。興奮心臟、Bp↑。
Ⅲ、氯化甲基多巴胺為α-R激動(dòng)劑： 強(qiáng)心，Bp↑。
2)抗心律失常
去甲烏藥堿對(duì)緩慢型心律失常模型有明顯防治作用，此作用與興奮β-R有關(guān)。
大劑量附子（主要是烏頭堿)可致心律失常。
3)對(duì)血管及血壓的影響
①增加血管血流量
附子制劑有改善末梢循環(huán)的效應(yīng)，使動(dòng)物下肢血管和冠脈血管明顯擴(kuò)張。
意義：a、改善心衰（心輸出量↑)‘
b、有利于抗休克（重要臟器血流量↑)；
c、治療血管痙攣性疾�。ㄑ軘U(kuò)張，血流量↑)
②對(duì)血壓的影響
因劑量不同而異：低劑量（7.5mg/kg附子水溶性部分)可使血壓↑；payment-defi.com劑量加大（30mg/kg)血壓先降后升，降壓持續(xù)約3min，此時(shí)對(duì)心臟無(wú)明顯作用。
主要與所含成分有關(guān)：
消旋去甲烏藥堿：降壓有效成分，具興奮β-R，阻斷α1-R雙重作用。
降壓意義：其降壓與肌肉血管特別是四肢血管擴(kuò)張有關(guān)，增強(qiáng)了四肢血管的血液循環(huán)，為中醫(yī)用附子治療“四肢厥逆”找到了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
氯化甲基多巴胺：升壓的有效成分，具興奮α1-R作用。
實(shí)驗(yàn)：升壓作用被酚妥拉明（α-R阻斷劑)完全抑制。
意義：休克時(shí)升壓。
4)提高耐缺氧能力
分析：芪附注射液對(duì)小鼠耐缺氧保護(hù)作用，該作用與其擴(kuò)張心、腦血管，改善心、腦循環(huán)有關(guān)。
提示：對(duì)心、腦有保護(hù)作用。
5)抗休克
通過(guò)強(qiáng)心；擴(kuò)張血管，增加血流量；改善微循環(huán)；提高對(duì)缺氧耐受力；抑制血小板聚聚集而達(dá)抗休克之目的。
以上附子對(duì)心血管系統(tǒng)的作用是治療“亡陽(yáng)證”的藥理依據(jù)。
2．抗炎及增強(qiáng)免疫功能
1)抗炎
煎劑對(duì)急性炎癥模型（蛋清、甲醛、組織胺、角叉菜膠)有明顯抑制作用；對(duì)慢性炎癥的作用不同作者實(shí)驗(yàn)結(jié)果有差異。
抗炎機(jī)理：
①興奮垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)功能
實(shí)驗(yàn)：熟附子煎劑肌注后4h，血液中嗜酸性WBC↓，尿中17—OHCS↑，腎上腺內(nèi)vitC↓、TC↓。
② 本身具有糖皮質(zhì)激素樣作用
實(shí)驗(yàn)：動(dòng)物切除雙側(cè)腎上腺后，附子仍有較強(qiáng)抗炎作用。
2)增強(qiáng)免疫功能
對(duì)非特異免疫功能、體液、細(xì)胞免疫功能均有促進(jìn)作用
3．對(duì)NS的作用
1)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛
2)局麻
3)抗寒冷
4其它:抗血栓形成（溫陽(yáng)活血)、抗應(yīng)激性潰瘍等。
5毒性
烏頭堿口服0.2mg中毒（中毒癥狀見(jiàn)Page139)，3~4mg致死�！八哪鏈北雀阶訂斡枚拘源鬄榻档�。
四、應(yīng)用
1．抗休克四逆湯、參附湯治療各種休克 “回陽(yáng)救逆”
2．緩慢型心律失常、脾胃虛寒、腹痛便溏 “溫陽(yáng)”
3．風(fēng)濕性關(guān)節(jié)性、關(guān)節(jié)痛、腰腿痛、神經(jīng)痛等 “散寒止痛”
