藥物化學(xué)-電子教材:緒論

第一章   緒論

藥物是對(duì)疾病具有預(yù)防、治療或診斷作用，或可調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能的物質(zhì)。按我國新藥的注冊(cè)管理辦法，按藥物的來源，分為中藥和天然藥物、化學(xué)藥品、生物制品三大類。按不同作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)的藥物分類：1)作用于酶；2)作用于受體；3)作用于離子通道；4)作用于核酸、蛋白質(zhì)。見表1-1。無論是天然藥物（植物藥、抗生素、生化藥物)、合成藥物和基因工程藥物，就其化學(xué)本質(zhì)而言都是一些化學(xué)元素組成的化學(xué)品。

當(dāng)今的藥物化學(xué)（Medicinal Chemistry)研究的主要對(duì)象是化學(xué)藥品，它主要研究生物活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，設(shè)計(jì)，確證和制備，并在分子水平上研究其代謝和作用機(jī)制，建立結(jié)構(gòu)和活性的關(guān)系。因此藥物化學(xué)是一門建立在多種化學(xué)和生命學(xué)科（包括解剖學(xué)、生理學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等)基礎(chǔ)上，應(yīng)用化學(xué)科學(xué)闡明藥物內(nèi)在本質(zhì)，應(yīng)用生命學(xué)解釋藥物作用原理及臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。藥物化學(xué)是一門研究藥物和發(fā)展新藥的學(xué)科，是化學(xué)和生命學(xué)科的交叉學(xué)科，是藥學(xué)的核心，在新藥研究中發(fā)揮龍頭的重要作用。

藥物化學(xué)的研究內(nèi)容包括通過藥物分子設(shè)計(jì)或?qū)�具有一定生物活性的化合物分離、鑒定或結(jié)構(gòu)改造，總結(jié)構(gòu)效關(guān)系，創(chuàng)制可用于臨床的藥物，發(fā)展新藥；通過研究藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)的關(guān)系，闡明藥物的理化性質(zhì)及化學(xué)穩(wěn)定性，為藥物的劑型設(shè)計(jì)、鑒別方法、雜質(zhì)檢查、含量測定及貯存保管提供理論基礎(chǔ)；通過研究藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系，在分子水平上研究構(gòu)效關(guān)系，能更深入的闡明藥物的作用機(jī)理、藥物在體內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生毒副作用的本質(zhì)，為指導(dǎo)臨床合理用藥提供理論基礎(chǔ)；通過對(duì)藥物合成路線的設(shè)計(jì)和改進(jìn)，為藥物生產(chǎn)提供先進(jìn)、合理的方法及工藝。

新藥的研究和開發(fā)是藥物化學(xué)的主要任務(wù)。新藥的研究和開發(fā)過程可分為兩個(gè)階段：研究階段和開發(fā)階段。新藥的研究階段也稱為新藥的發(fā)現(xiàn)，這一階段主要為發(fā)現(xiàn)可能成為藥物的化合物，也稱為新化合物實(shí)體。而新藥的開發(fā)階段則是在得到新化合物實(shí)體后，通過一系列研究與評(píng)價(jià)使其成為上市的新藥。我國的國家食品藥品監(jiān)督局規(guī)定在我國屬于新藥的有：第一類為具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物，這是真正的新發(fā)現(xiàn)、新結(jié)構(gòu)的新藥，成為新藥研究中最重要的方向，是藥物化學(xué)最重要的研究內(nèi)容；第二類新藥是仿制藥物；第三類新藥是“me-too”藥，在仿制基礎(chǔ)上可進(jìn)行改造其結(jié)構(gòu)，有可能發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物或新藥，這也是藥物研究的一種策略。

   表1-1 常見與受體、酶、離子通道、核酸與蛋白質(zhì)有關(guān)的藥物

第一節(jié)    藥物化學(xué)的起源與發(fā)展

  幾千年前人類就開始使用藥物。人們品嘗存在于生活環(huán)境中的植物（例如中國古代的神農(nóng)嘗百草)，其中產(chǎn)生令人有舒適感的植物或者有明確治療效果的植物，就被用于作為藥物使用。而產(chǎn)生毒性作用的植物則被用來打獵、戰(zhàn)爭或其他特別用途，但無論是藥物還是毒物，都豐富了人類的文化。

藥物學(xué)作為一門學(xué)科，經(jīng)過一百多年的發(fā)展，逐漸細(xì)分出藥物化學(xué)、藥理學(xué)、藥劑學(xué)、藥物分析學(xué)等多個(gè)相對(duì)獨(dú)立的有特定研究范圍的基礎(chǔ)應(yīng)用學(xué)科�！八幬锘瘜W(xué)”是一門歷史悠久的經(jīng)典科學(xué)，具有堅(jiān)實(shí)的發(fā)展基礎(chǔ)，積累了豐富的內(nèi)容，為人類健康做出了重要的貢獻(xiàn)。

隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，特別是近年來信息、計(jì)算機(jī)及分子生物學(xué)學(xué)科發(fā)展的成就又充實(shí)了藥物化學(xué)的內(nèi)容，使得它又成為一門新興的極具生氣的朝陽學(xué)科。而藥物化學(xué)的發(fā)展，也經(jīng)歷了一個(gè)由粗到精、由盲目到自覺、由經(jīng)驗(yàn)性的實(shí)驗(yàn)到科學(xué)性的合理設(shè)計(jì)的過程

大致可分為四個(gè)階段。

一、發(fā)現(xiàn)階段：從19世紀(jì)末到20世紀(jì)30年代

這一階段的特征是從動(dòng)植物體內(nèi)分離、純制和測定許多具有某種生理或藥理活性的天然產(chǎn)物，以及合成某些具有化學(xué)治療作用的有機(jī)染料和中間體。

  1899年發(fā)現(xiàn)解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林，藥物化學(xué)作為一門學(xué)科也開始形成。1921年發(fā)現(xiàn)了普魯卡因，再根據(jù)“藥效基團(tuán)”衍生出一系列局麻藥。普魯卡因是對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物可卡因進(jìn)行尋找其作用的“藥效基團(tuán)”，結(jié)構(gòu)簡化修飾得到其藥用類似物。這種模式的新藥研究至今仍然有重要的實(shí)際意義。

二、發(fā)展階段：從20世紀(jì)30年代到20世紀(jì)60年代
　　這一階段的特征是合成藥物的大量涌現(xiàn)，內(nèi)源性生物活性物質(zhì)的分離、測定和活性的確定，酶抑制劑的臨床應(yīng)用等，是藥物發(fā)展的黃金時(shí)期。

1932年磺胺類藥物的先驅(qū)百浪多息的發(fā)現(xiàn)使化學(xué)治療藥的概念被定界為用化學(xué)物質(zhì)治療微生物感染疾病的藥物。經(jīng)研究證明其代謝產(chǎn)物磺胺發(fā)揮作用，于是發(fā)展一系列的磺胺藥物，并根據(jù)其作用機(jī)制提出了抗代謝學(xué)說，開創(chuàng)了藥物體內(nèi)代謝產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合物開發(fā)新藥的先例。在磺胺類藥物中，歸納出許多規(guī)律性原理，如電子等排原理、立體選擇原理等，為以后的構(gòu)效關(guān)系研究打下了良好的基礎(chǔ)。

1953年天然藥物利血平作為降壓藥上市應(yīng)用。1954年偶然發(fā)現(xiàn)氯氮具有良好鎮(zhèn)靜催眠，抗焦慮等作用，1960年上市。

20世紀(jì)30年代起，早期利用性器官和孕婦尿?yàn)樵�料提取含量極微的甾體激素；50年起皮質(zhì)激素用作抗炎免疫抑制，并成功地用薯芋皂苷來半合成甾體激素。

20世紀(jì)40年代第一個(gè)抗腫瘤藥物氮芥作為生物烷化劑用于臨床，開始了腫瘤化學(xué)治療時(shí)期。之后抗代謝藥物甲氨蝶呤問世，主要用于治www.med126.com療白血病，20世紀(jì)50年代中期又將它用于治療絨毛膜上皮癌，對(duì)未轉(zhuǎn)移癌療效可達(dá)到治愈水平。

三、設(shè)計(jì)階段：從20世紀(jì)60年代至今

1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同時(shí)提出了定量構(gòu)效關(guān)系的研究方法，成為藥物化學(xué)發(fā)展的新的里程碑。

  1964年最早上市的β-受體阻斷劑。1979年最早上市的鈣通道阻滯劑硝苯地平。1977年最早上市的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利。1963年安定的上市。1987年第一個(gè)非BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥佐匹克隆上市。90年代起心腦血管疾病藥物研究占全世界新藥研究的30%以上。近年來抗腫瘤抗生素、金屬配合物、天然藥物長春堿、喜樹堿、紫杉醇以及其他多種抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)。20世紀(jì)后期以來人類對(duì)乙肝、艾滋病、SARS預(yù)防治療尚無特效藥物，至今仍是新藥研究的重點(diǎn)。以及研究能防止豬流感傳播的特效藥物。

四、藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢

目前的藥物設(shè)計(jì)方法，主要是基于藥物和靶標(biāo)生物大分子三維結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)。這種方法僅僅考慮化合物和靶標(biāo)生物大分子之間的相互結(jié)合，而忽略兩者之間的其他作用方式。一個(gè)優(yōu)良的藥物除了與靶標(biāo)生物大分子產(chǎn)生預(yù)期的相互作用外，還應(yīng)該有良好的體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，而這些要求在基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法中未能予以考慮。隨著生命科學(xué)計(jì)算機(jī)的發(fā)展，考慮藥物作用機(jī)制和全部過程的藥物涉及——基于作用機(jī)制的藥物設(shè)計(jì)方法將逐步建立和完善。盡管人們?cè)谒幬镌O(shè)計(jì)領(lǐng)域中取得的成功還非常有限，但人們有充分的理由和信心，在不遠(yuǎn)的將來藥物設(shè)計(jì)研究一定會(huì)取得迅速的發(fā)展。

第二節(jié) 新藥研究與開發(fā)的模式

一、傳統(tǒng)的新藥研究與開發(fā)的模式

二、現(xiàn)代的新藥研究與開發(fā)的模式

第三節(jié)    藥物的名稱

藥物的名稱包括藥物的通用名、化學(xué)名、商品名。新藥開發(fā)者在向政府主管部門提出新藥申報(bào)時(shí)，就要提供此藥三種類型的名稱。通用名和化學(xué)名主要針對(duì)原料藥，也是上市藥品主要成份的名稱，商品名是批準(zhǔn)上市的藥品名稱，常用于醫(yī)生的處方中，臨床醫(yī)生和藥師都很熟悉。

一、藥物的通用名

 　國家藥典委員會(huì)編寫的《中國藥品通用名稱》是中國藥品命名的依據(jù)，是以世界衛(wèi)生組織推薦使用的"國際非專利藥名"(International Non-proprietary Names forPharmaceutical Substance, INN)為基礎(chǔ)，結(jié)合我國情況制定的。中國藥典收載的中文藥品名稱即按照《中國藥品通用名稱》及其命名原則命名，英文名采用國際非專利藥名(INN)。見表1-2。

  表1-2  INN使用的部分詞干的中文譯名表

二、藥物的化學(xué)名

藥物的化學(xué)名準(zhǔn)確的反映出藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，作為藥師應(yīng)掌握藥品的化學(xué)命名方法。中文的藥品化學(xué)名是根據(jù)中國化學(xué)會(huì)公布的《有機(jī)化學(xué)命名原則》命名，母體的選定與美國《化學(xué)文摘》(ChemicalAbstract , CA)系統(tǒng)一致，然后將其它的取代基的位置和名稱標(biāo)出。

例如：鹽酸硫胺

選定噻唑?yàn)槟阁w，在噻唑的3位季銨取代甲基取代，在噻唑的4位有甲基取代，在噻唑的5位有2-羥乙基取代。

中文化學(xué)名：氯化-4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-（2-羥乙基)噻唑鎓鹽酸鹽；英文化學(xué)名：3-[(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazoliumchloride monohydrochloride。

 腎上腺素

 選定嘧啶三酮為母體，在嘧啶三酮的5位有兩個(gè)烴基。嘧啶環(huán)2，4，6位有三個(gè)羰基，則1，3，5位必須飽和，需添加3個(gè)氫。添加氫表示方法由定位號(hào)和H組成，接在結(jié)構(gòu)特征定位號(hào)的后。

 中英文名稱：5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮（5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-(1H，3H，5H)pyrimidinetrione)

 卡馬西平

選二苯并[b，f]氮雜卓為母體，5位N上有甲酰胺取代基。環(huán)系中最大限度的含有不飽和度時(shí)（即最大限度含有非壘集雙鍵)，飽和原子上的氫稱為定位氫。表示方法是由定位號(hào)和H組成，置于環(huán)系之前。

中英名化學(xué)明：5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺（5H-dibenz[b，f]azepine-5-carboxamide)

地西泮

選2H-1，4-苯并二氮雜卓為母體，在1位N上有引入甲基，需要先在1，3位加氫。

中英文化學(xué)明：7-氯-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮 （7-chloro-1，3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepine-2-one)

氟哌啶醇

選定母體后，中文化學(xué)名取代基排列順序按大小次序，而英文化學(xué)名則是按字母順序排列。

中英文化學(xué)名：1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-丁酮（4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone)

表1-3  部分取代基次序表

三、藥品的商品名

藥品的商品名可以得到注冊(cè)保護(hù)，是生產(chǎn)廠家為保護(hù)其產(chǎn)品的生產(chǎn)權(quán)和市場占有權(quán)使用的名稱。例如：輝瑞制藥有限公司注冊(cè)的絡(luò)活喜 (Norvasc )，為苯磺酸氨氯地平的商品名。