藥物分析-教學大綱

《藥物分析》教學大綱

（供藥學專業(yè)本科使用)

（依據(jù)全國統(tǒng)編教材第6版修訂)

藥物分析學教研室修訂

二00九年三月

一、前言

藥物分析是藥學專業(yè)教學計劃中的一門專業(yè)課程，是在學生已學過有機化學、分析化學與藥物化學等課程的基礎上進行的。本課程著重圍繞藥物質(zhì)量控制問題進行教學，研究化學合成藥物或結(jié)構(gòu)明確的天然藥物及其制劑的質(zhì)量問題。

藥物分析的基本要求：掌握我國藥典中收載的主要常見藥物及其制劑的質(zhì)量標準，能對藥物的化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與分析方法之間的關系進行綜合分析，掌握常用檢測技術，熟悉并了解國內(nèi)外藥品質(zhì)量標準的情況，了解某些近代檢測技術載藥物分析中的應用，動向與發(fā)展。通過學習，能夠綜合應用所學，在制訂藥品質(zhì)量標準工作上以及分析方法的評價比較與選取上具備初步的能力。

二、理論內(nèi)容和要求

緒論（1學時)

目的要求：

通過本章的學習，了解藥物分析的性質(zhì)與任務、國家藥品標準、藥品質(zhì)量管理規(guī)范和學習要求。

教學內(nèi)容

第一節(jié)、藥物分析的性質(zhì)和任務

第二節(jié)、國家藥品標準

第三節(jié)、藥品質(zhì)量管理規(guī)范

第四節(jié)、藥物分析課程的學習要求

基本要求

1、掌握：性質(zhì)、任務、國家藥品標準、藥品質(zhì)量管理規(guī)范的定義

2、熟悉：藥物分析課程的學習要求

教學重點：藥物分析的性質(zhì)和任務、國家藥品標準、藥品質(zhì)量管理規(guī)范的定義。

教學難點：國家藥品標準

第一章 藥典概況

【目的要求】

通過本章的學習，掌握藥典的內(nèi)容與應用，熟悉藥品檢驗工作的機構(gòu)和基本程序，了解主要國外藥典概況。

【教學內(nèi)容】

第一節(jié)、中國藥典的內(nèi)容與進展

1．  凡例

2．  正文

3．  附錄

4．  索引

第二節(jié)、主要國外藥典簡介

1．  美國藥典

2．  英國藥典

3．  日本藥局方

第三節(jié)、藥品檢驗工作的機構(gòu)和基本程序

1．  取樣

2．  藥物的鑒別

3．  藥物的檢查

4．  藥物含量的測定

5．  檢驗報告的書寫

【教學方法】

課堂講授、多媒體。

【教授學時】

1學時

第二章  藥物的鑒別試驗（4學時)

【目的要求】

1． 熟悉藥物鑒別的項目，鑒別試驗的條件

2.  掌握反應靈敏度的概念，何時做空白試驗以及提高反應靈敏度的方法

3.  掌握藥物鑒別方法

4． 了解一般鑒別試驗與原理

【教學內(nèi)容】

第一節(jié)、 概述

第二節(jié)、 鑒別試驗的項目

1．  性狀

（1) 外觀

（2) 溶解度

（3) 物理常數(shù)

2．  一般鑒別試驗

3．  專屬鑒別試驗  

第三節(jié)、鑒別方法

1．化學鑒別方法

（1)呈色反應鑒別法

（2)沉淀反應鑒別法

（3)熒光反應鑒別法

（4)氣體生成反應鑒別法

（5)測定生成物的熔點

2．光譜鑒別法

（1)紫外-可見光譜鑒別法

（2)紅外光譜鑒別法

3．色譜鑒別法

（1)薄層色譜鑒別法

（2)高效液相和氣相色譜鑒別法

（3)紙色譜鑒別法

4．生物學法

5．藥物鑒別方法新方向

第四節(jié)、鑒別實驗條件

1．  溶液的濃度

2．  溶液的溫度

3．  溶液的酸堿度

4．  試驗時間

5．  干擾成分的存在

第五節(jié)、鑒別試驗的靈敏度

1．反應靈敏度和空白試驗

2．提高反應靈敏度的方法

【教學方法】

課堂講授、多媒體。

【教授學時】

4學時

第三章   藥物的雜質(zhì)檢查

【目的要求】

1．  熟悉藥品純度的概念、藥品中雜質(zhì)的來源，雜質(zhì)檢查的原理和方法、雜質(zhì)檢查中鹽量的表示方法和計算

2．  掌握一般雜質(zhì)與特殊雜質(zhì)的概念、氯化物、重金屬、砷鹽等雜質(zhì)檢查的原理與計算方法。如何選用特殊雜質(zhì)檢查的方法

【教學內(nèi)容】

第一節(jié) 概述

1． 藥物純度的概念與要求

2． 雜質(zhì)的來源與種類

3． 雜質(zhì)的限度檢查與限量計算

第二節(jié) 一般雜質(zhì)的檢查方法

1． 氯化物檢查法

2． 硫酸鹽檢查法

3． 鐵鹽檢查法

4． 重金屬檢查法

5． 砷鹽檢查法

6． 溶液顏色檢查法

7． 易炭化物檢查法

8． 溶液澄清度檢查法

9． 熾灼殘渣檢查法

10．干燥失重測定法

11．有機溶劑殘留量測定法

第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查法

1．利用藥物和雜質(zhì)在物理性質(zhì)上的差別

2．利用藥物和雜質(zhì)在化學性質(zhì)上的差別

【教學方法】

課堂講授、多媒體。

【教授學時】

4學時

第四章 藥物定量分析與分析方法驗證 

【目的要求】

1． 掌握定量分析樣品前處理方法

2． 了解生物樣品前處理方法

3．   熟悉測定方法的效能指標

【教學內(nèi)容】

第一節(jié)   定量分析樣品前處理方法

1． 概述

2． 不經(jīng)有機破壞的分析方法

3．經(jīng)有機破壞的分析方法

第二節(jié)   定量分析方法的特點

1．容量分析法

2．光譜分析法

3．色譜分析法

第三節(jié)  藥品質(zhì)量標準分析方法驗證

1．準確度

2．精密度

3．專屬性

4．檢測限

5．定量限

6．線性

7．范圍，耐用性

【教學方法】

課堂講授、多媒體。

【教授學時】

4學時

第五章   巴比妥類藥物分析（3學時)

【目的要求】

2． 掌握巴比妥類藥物的理化性質(zhì)及常用的鑒別試驗。

3． 掌握酸堿滴定法、溴量法、銀量法、UV法在含量測定中的應用。

4． 熟悉其他鑒別及測定方法。

【教學內(nèi)容】

第一節(jié)  巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)剖析

第二節(jié) 巴比妥類藥物的理化特征

1．  弱酸性

2．  水解反應

3．  與重金屬離子的反應

4．  與香草醛的反應

5．  紫外吸收光譜特征

6．  薄層色譜特征

7．  顯微結(jié)晶

第三節(jié) 鑒別試驗

1．丙二酰脲類鑒別反應

2．測定熔點

3．利用特殊取代基或元素的鑒別試驗

第四節(jié)  特殊雜質(zhì)檢查

1．  苯巴比妥的特殊雜質(zhì)檢查

2．  司可巴比妥鈉的特殊雜質(zhì)檢查

第五節(jié) 含量測定

1．  銀量法

2．  溴量法

3．  酸堿滴定法

4．  紫外分光光度法

5．  高效液相色譜法

【教學方法】

課堂講授、多媒體。

【教授學時】

3學時

第六章  芳酸及其酯類藥物分析

【目的要求】

1. 掌握水楊酸類藥物的鑒別反應，阿司匹林和對氨基水楊酸鈉的特殊雜質(zhì)檢查方法，本類藥物的酸堿滴定法。

2. 熟悉間氨基酚的檢查,苯甲酸類及其它芳酸類藥物的鑒別、檢查及含量測定方法,含量測定的亞硝酸鈉滴定法、紫外分光光度法、柱分配色譜-紫外分光光度法及HPLC法。

3.了解本類藥物的結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì)，本類藥物體內(nèi)分析方法。

【教學內(nèi)容】

第一節(jié) 水楊酸類藥物的分析

1.結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：水楊酸類藥物的羧基與酚羥基及其分子內(nèi)氫鍵。

2.鑒別試驗：三氯化鐵反應，重氮化-偶合反應，水解反應及其紅外光譜特征。

3.特殊雜質(zhì)檢查：阿司匹林中特殊雜質(zhì)檢查。

4.含量測定：酸堿滴定法，特別是兩步滴定法。

第二節(jié) 苯甲酸類藥物的分析

1.結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：苯甲酸不溶于水，其鈉鹽溶于水。

2.鑒別試驗：三氯化鐵反應，分解產(chǎn)物反應及對氨基水楊酸鈉的紅外光譜。

3.有關物質(zhì)檢查：對氨基水楊酸鈉中特殊雜質(zhì)檢查。

4.含量測定：酸堿滴定法，雙相滴定法及紫外分光光度法。

第三節(jié) 其它芳酸類藥物的分析

1.結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：氯貝丁酯(Clofibrate)： 2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙酸乙酯，又稱安妥明或氯苯丁酯。

2.鑒別試驗：三氯化鐵反應，重氮化-偶合反應。

3.特殊雜質(zhì)檢查：氯貝丁酯中的特殊雜質(zhì)檢查。

4.含量測定：氯貝丁酯的兩步滴定法及其離子交換后紫外分光光度法。

【教學方法】 講授結(jié)合多媒體教學以及課堂討論和練習；實驗

【教授學時】

4學時

第七章  芳香胺類藥物的分析

【目的要求】

1. 掌握芳胺類藥物的鑒別試驗方法，芳胺類藥物含量測定的亞硝酸鈉滴定法。

2. 熟悉芳胺類藥物的特殊雜質(zhì)檢查，芳胺類藥物含量測定的非水滴定法和分光光度法，苯乙胺類藥物的鑒別、檢查和含量測定方法。

3. 了解本類藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，芳胺類藥物含量測定的比色法、HPLC法等測定方法，芳氧丙醇胺類藥物的鑒別和含量測定方法。

【教學內(nèi)容】

第一節(jié) 芳胺類藥物的分析

一、對氨基苯甲酸酯類藥物的基本結(jié)構(gòu)與主要化學性質(zhì)

(一)基本結(jié)構(gòu)與典型藥物

(二)主要化學性質(zhì)

    1.芳伯氨基特性：重氮化-偶合反應。

2.水解特性：酯鍵或酰胺鍵易水解。

3.弱堿性：有叔胺氮原子顯弱堿性，可用非水溶液滴定法滴定。

4.其它特性。

二、酰胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與主要化學性質(zhì)

(一)基本結(jié)構(gòu)與典型藥物

(二)主要化學性質(zhì)

1.水解后顯芳伯氨基特性：酸性溶液中易水解為具芳伯氨基的化合物，顯特性反應。

2.水解產(chǎn)物易酯化：含乙�；�藥物水解后產(chǎn)生醋酸，與乙醇成酯。

3.酚羥基的特征：對乙酰氨基酚的酚羥基可與三氯化鐵成色。

4.弱堿性：脂烴胺側(cè)鏈有叔胺氮原子，顯弱堿性，可成鹽，發(fā)生沉淀反應。

5.與重金屬離子發(fā)生沉淀反應：與銅或鈷離子絡合。

三、鑒別試驗

(一)重氮化-偶合反應

1.苯佐卡因和鹽酸普魯卡因的鑒別方法：生成橙黃到猩紅色沉淀。

2.對乙酰氨基酚的鑒別方法：顯紅色。

(二)與三氯化鐵反應

顯藍紫色。

(三)與重金屬離子反應

1.與銅或鈷離子反應：具芳酰胺的鹽酸利多卡因生成藍紫色配位化合物，溶入氯仿顯黃色。鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因和苯佐卡因在同樣條件下不發(fā)生此反應。

2.與羥肟酸鐵鹽反應：鹽酸普魯卡因胺具芳酰胺結(jié)構(gòu)，顯紫紅色，隨即變?yōu)樽睾谏��?/p>

3.與汞離子反應：

(四)水解產(chǎn)物反應

1.鹽酸普魯卡因的鑒別方法：水解成對氨基苯甲酸鈉，酸化后可溶于過量鹽酸。

2.苯佐卡因的鑒別方法：水解成乙醇并發(fā)生碘仿反應。

(五)制備衍生物測熔點

1.三硝基苯酚衍生物

2.硫氰酸鹽衍生物

(六)紫外特征吸收光譜

(七)紅外吸收光譜

四、特殊雜質(zhì)檢查

(一)對乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)檢查

1.乙醇溶液的澄清度與顏色：比色：檢查中間體對氨基酚；比濁：檢查還原劑鐵粉。

2.有關物質(zhì)：藥典采用薄層色譜法對此項雜質(zhì)進行限度檢查。

3.對氨基酚：利用對氨基酚在堿性條件下可與亞硝基鐵氰化鈉生成藍色配位化合物，而對乙酰氨基酚無此反應的特點，與對照品比較，進行限量檢查。

(二) 鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查

TLC  雜質(zhì)對照品法

五、含量測定

(一) 亞硝酸鈉滴定法

1.原理：具芳伯氨基藥物在酸性溶液中與亞硝酸鈉定量反應，生成重氮鹽。

2.測定的主要條件：

1)加入適量溴化鉀加快反應速度(KBr為催化劑)。

2)加過量鹽酸加速反應。

3)室溫（10～30℃)條件下滴定。

4)滴定管尖端插入液面下滴定。

3.指示終點的方法：有電位法、永停滴定法、外指示劑法和內(nèi)指示劑法等。藥品標準中多采用永停滴定法或外指示劑法指示終點。

(二) 非水溶液滴定法

鹽酸丁卡因和鹽酸利多卡因側(cè)鏈烴胺的叔胺氮具有弱堿性，而鹽酸布比卡因側(cè)鏈哌啶環(huán)上的叔胺氮也具有弱堿性，均可采用非水溶液滴定法測定含量。

(三) 分光光度法

1.對乙酰氨基酚的測定：

2.片劑溶出度測定：

3.分光光度法測定人唾液中對乙�；�酚的含量：

(四) 比色法

利用芳伯氨基的重氮化-偶合反應，生成的有色偶氮染料，在可見光范圍內(nèi)測定吸收度進行比色測定。

(五)熒光法——熒光探針技術

(六) 高效液相色譜法

(七)體內(nèi)藥物分析

第二節(jié)　苯乙胺類藥物的分析

一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

(一) 基本結(jié)構(gòu)與典型藥物

具有苯乙胺的基本結(jié)構(gòu)，苯環(huán)上有酚羥基(鹽酸克侖特羅除外)。

(二) 主要化學性質(zhì)

1. 弱堿性：脂烴胺基側(cè)鏈，顯弱堿性。

2. 酚羥基特性：易氧化變色，可發(fā)生三氯化鐵反應。

3. 光學活性：具手性碳原子，具旋光性。

4. 溶解性：游離堿難溶于水，易溶于有機溶劑，其鹽可溶于水。

二、鑒別試驗

(一) 與三氯化鐵反應

腎上腺素和鹽酸去氧腎上腺素等藥物的分子結(jié)構(gòu)中具有酚羥基，與Fe3+ 離子絡合顯色，加入堿性溶液，隨即被高鐵離子氧化而顯紫色或紫紅色。

(二) 與甲醛－硫酸反應

腎上腺素和鹽酸去氧腎上腺素等藥物可與甲醛在硫酸中反應，形成具有醌式結(jié)構(gòu)的有色化合物。

(三) 氧化反應

具有酚羥基，易被碘、過氧化氫、鐵氰化鉀等氧化劑氧化而呈現(xiàn)不同的顏色。

(四) 紫外特征吸收與紅外吸收光譜

(五) 與亞硝基鐵氰化鈉反應（Rimini反應) 

脂肪族伯胺的專屬反應

(六)雙縮脲反應

鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿分子結(jié)構(gòu)中，芳環(huán)側(cè)鏈具有氨基醇結(jié)構(gòu)，可顯雙縮脲反應。

三、雜質(zhì)檢查

（一)酮體的檢查

1.雜質(zhì)來源：原料殘存(由酮體氫化還原制得的藥物，若氫化不完全，易引入酮體雜質(zhì))

2.檢查方法  比較法（含量測定法)

3.檢查原理  利用酮體在310nm波長處有最大吸收，而藥物本身在此波長處幾乎沒有吸收，規(guī)定一定濃度溶液在310nm波長處的吸收度限制酮體的量。

（二)有關物質(zhì)檢查

 1. 有此項檢查的藥物：鹽酸去氧腎上腺素、硫酸沙丁胺醇等藥物。

 2.檢查方法：TLC中高低濃度對比法。配制兩種濃度對照溶液。

（三)鹽酸苯乙雙胍中有關雙胍的檢查

檢查方法：紙色譜法（PC)分離后，洗脫，照分光光度法于232nm波長處測定吸收度，控制吸收度以控制有關雙胍的量。

四、含量測定

原料:多采用非水溶液滴定法和溴量法測定含量

制劑:提取容量法、陰離子表面活性劑滴定法、比色法、紫外分光光度法和高效液相色譜法等。

(一) 非水溶液滴定法

1.重酒石酸去甲腎上腺素的測定：冰醋酸為溶劑，結(jié)晶紫為指示劑，用高氯酸滴定液（0.1mol/L)滴定，至溶液顯藍綠色。

2.鹽酸克侖特羅的測定：冰醋酸為溶劑，加醋酸汞試液，照電位滴定法，用高氯酸滴定液（0.1mol/L)滴定。

3.硫酸沙丁胺醇的測定：冰醋酸為溶劑，加醋酐，結(jié)晶紫為指示液，用高氯酸滴定液（0.1mol/L)滴定。

(二) 溴量法

1.藥物：重酒石酸間羥胺、鹽酸去氧腎上腺素及其注射液均采用溴量法測定含量。

2.測定原理：藥物分子中的苯酚結(jié)構(gòu)，在酸性溶液中酚羥基的鄰、對位活潑氫能與過量的溴定量地發(fā)生溴代反應，再以碘量法測定剩余的溴，根據(jù)消耗的硫代硫酸鈉滴定液的量，即可計算供試品的含量。

(三) 比色法

利用藥物分子結(jié)構(gòu)中的酚羥基可與亞鐵離子絡合顯色，測定鹽酸異丙腎上腺素注射液和鹽酸多巴胺注射液的含量。也可利用分子結(jié)構(gòu)中的芳伯氨基進行重氮化－偶合反應顯色，測定鹽酸克侖特羅栓劑的含量。

(四) 提取酸堿滴定法

(五) 腎上腺素的熒光分光光度法

(六) 高效液相色譜法

第三節(jié)　芳氧丙醇胺類藥物

一、藥物結(jié)構(gòu)與主要理化性質(zhì)

二、鑒別試驗

   三、鹽酸卡替洛爾中有關物質(zhì)的檢查

四、含量測定

【教學方法】 講授結(jié)合多媒體教學以及課堂討論和練習；實驗

【教授學時】

4學時

第八章  雜環(huán)類藥物的分析

【目的要求】

1. 掌握非水溶液滴定法、鈰量法、比色法、紫外分光光度法。

2. 熟悉吡啶類藥物的鑒別試驗,異煙肼中游離肼的檢查方法，喹啉類藥物的鑒別試驗。

3. 了解本類藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)， 喹啉類藥物的特殊雜質(zhì)檢查方法，氣相色譜法和高效液相色譜法在本類藥物含量測定中的應用

【教學內(nèi)容】

第一節(jié)  吡啶類藥物的分析

一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

(一)典型藥物的結(jié)構(gòu)

(二)主要化學性質(zhì)

1.吡啶環(huán)：弱堿性，非水溶液滴定法含量測定或沉淀反應鑒別；吡啶環(huán)可發(fā)生開環(huán)反應，可用于吡啶類藥物的鑒別。

2.取代基：

（1)異煙肼  g 位上酰肼基

  1)還原性：鑒別或氧化還原滴定法含量測定。

  2)可與某些羰基試劑發(fā)生縮合反應，鑒別或比色法含量測定。

(2)尼可剎米  b位上酰胺基

易水解，釋放具有堿性的二乙胺，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍色，可以此進行鑒別。

（3)硝平地平  結(jié)構(gòu)中的吡啶環(huán)β、β’位被甲酸甲酯所取代，其吡啶環(huán)可發(fā)生開環(huán)反應。

3. UV和IR

二、鑒別試驗

(一) 吡啶環(huán)的開環(huán)反應  

適用于吡啶 a、a′未取代的異煙肼和尼可剎米。

1.戊烯二醛反應（König反應)：溴化氰與芳伯胺作用，吡啶環(huán)發(fā)生水解生成戊二醛，再與芳伯胺縮合，生成有色的戊烯二醛衍生物。

2.二硝基氯苯反應：在無水條件下，將吡啶及其某些衍生物與2, 4-二硝基氯苯混合，加熱或使其熱至熔融，冷卻后，加醇制氫氧化鉀溶液將殘渣溶解，溶液呈紫紅色。

(二)酰肼基團的反應

1.還原反應：異煙肼與硝酸銀反應，生成白色異煙酸銀沉淀(溶于稀硝酸)，并生成氮氣和金屬銀，在管壁上產(chǎn)生銀鏡。

2.縮合反應：異煙肼的酰肼基與芳醛縮合形成腙，有固定熔點。

(三)形成沉淀的反應

與重金屬鹽類（如氯化汞、硫酸銅)及苦味酸等試劑形成沉淀。如尼可剎米可與硫酸銅及硫氰酸銨作用生成草綠色配位化合物沉淀。

（四)分解產(chǎn)物的反應

（五)紫外吸收光譜特征

三、有關物質(zhì)檢查

（一)異煙肼中游離肼的檢查

雜質(zhì)來源  原料引入、降解產(chǎn)生

1. 薄層色譜法（TLC) 

（1)ChP（2005)：雜質(zhì)對照品法

（2)BP（2000)：采用TLC法查游離肼及有關物質(zhì)

  1)游離肼：雜質(zhì)對照品法

  2)有關物質(zhì)：高低濃度對比法

2. 比濁法 JP（13)

(1)檢查方法：靈敏度法

(2)反應原理：游離肼+水楊醛→水楊醛腙(混濁)

3. 差示分光光度法：經(jīng)處理，供試物發(fā)生特征性的光譜變化，而賦形劑或其它共存物質(zhì)不受處理的影響，或雖受處理影響但在某些波長處并未引起光譜變化，從而消除了它們的干擾。

（二)尼可剎米中有關雜質(zhì)的檢查

ChP（2005): TLC   高低濃度對比法.

（三)硝苯地平中有關物質(zhì)的檢查

第二節(jié)  喹啉類藥物

一、基本結(jié)構(gòu)與化學性質(zhì)

(一)典型藥物的結(jié)構(gòu)

(二)主要化學性質(zhì)

1.堿性  氮原子有堿性，與強酸成穩(wěn)定的鹽。

喹核堿：含脂環(huán)氮，堿性強，與硫酸成鹽

喹啉環(huán)：芳環(huán)氮，堿性弱，不能與硫酸成鹽

2.旋光性  硫酸奎寧為左旋體；硫酸奎尼丁為右旋體，鹽酸環(huán)丙沙星無旋光性。

3.熒光特性 硫酸奎寧和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均顯藍色熒光；鹽酸環(huán)丙沙星無熒光。

二、鑒別試驗

(一)綠奎寧反應(Thalleioquin)

1.奎寧和奎尼丁為6位含氧喹啉衍生物，可以發(fā)生綠奎寧反應。

2.作用機制：如6-羥基喹啉，經(jīng)氯水的氯化反應，再以氨水處理，生成綠色的二醌基吲胺的銨鹽。

(二)光譜特征

1.紫外吸收光譜特征：Ch.P(2005)用本payment-defi.com/rencai/法鑒別鹽酸環(huán)丙沙星。

2.熒光光譜特征：

3.紅外吸收光譜特征：

4.無機酸鹽：

三、特殊雜質(zhì)檢查

(一)硫酸奎寧中特殊雜質(zhì)檢查

1.來源：中間體、副反應產(chǎn)物

2.檢查：

1)酸度----控制酸性雜質(zhì)。

2)三氯甲烷-乙醇中不溶物----控制醇中不溶性雜質(zhì)或無機鹽類。

3)其他金雞納堿----采用高低濃度對比法控制其他生物堿。

(二)鹽酸環(huán)丙沙星中特殊雜質(zhì)檢查

1.來源：生產(chǎn)、貯藏過程中引入。

2.檢查：

1)酸度----控制酸性雜質(zhì)。

2)溶液的澄清度與顏色----控制水中不溶性物質(zhì)和有色雜質(zhì)。

3)有關物質(zhì)----采用HPLC法中歸一化法控制引入的結(jié)構(gòu)不清的有關雜質(zhì)。

第三節(jié)  托烷類藥物

一、基本結(jié)構(gòu)與化學性質(zhì)

(一)典型藥物的結(jié)構(gòu)

(二)主要化學性質(zhì)

1.水解性：具酯結(jié)構(gòu)，易水解。

2.堿性：脂環(huán)上叔氮原子，有較強堿性。

3.旋光性：氫溴酸東莨菪堿含不對稱碳原子，左旋體；阿托品含不對稱碳原子，消旋體，無旋光性。

二、鑒別試驗

(一)托烷生物堿一般鑒別試驗

(二)氧化反應

水解產(chǎn)物莨菪酸，與硫酸和重鉻酸鉀在加熱的條件下，發(fā)生氧化反應，生成苯甲醛(俗稱苦杏仁油，具苦杏仁味)。

(三)沉淀反應

可與生物堿沉淀劑生成沉淀。

(四)硫酸鹽與溴化物反應

三、氫溴酸東莨菪堿中特殊雜質(zhì)的檢查

1.雜質(zhì)來源：生產(chǎn)和貯藏。

2.檢查：酸度----強酸弱堿鹽，5%水溶液，pH=4.0～5.5。

3.易氧化物----檢查阿撲阿托品及其他含有不飽和雙鍵的有機物質(zhì)等雜質(zhì)�？墒�高錳酸鉀溶液褪色。

第四節(jié)　吩噻嗪類藥物的分析

一、基本結(jié)構(gòu)與化學性質(zhì)

(一)　結(jié)構(gòu)特點與典型藥物

吩噻嗪類藥物分子結(jié)構(gòu)中具有共同的硫氮雜蒽母核。

(二) 主要化學性質(zhì)

1.具有紫外和紅外吸收光譜特征：

(1)一般具有三個峰值的紫外特征吸收，主要由母核三環(huán)的π系統(tǒng)所產(chǎn)生。

(2)氧化產(chǎn)物的吸收光譜與未取代的吩噻嗪母核的吸收光譜有明顯不同。

(3)2、10位上的取代基（R’ 、R)不同，會引起紫外吸收峰發(fā)生位移，紅外吸收光譜不同。

2.易氧化呈色：吩噻嗪類藥物遇不同氧化劑,如硫酸、硝酸、三氯化鐵試液及過氧化氫等，其母核易被氧化成砜、亞砜等不同產(chǎn)物，隨著取代基的不同，而呈不同的顏色。

3.與金屬離子絡合呈色：母核中未被氧化的S原子，可與金屬離子（如Pd²⁺)形成有色絡合物，其氧化產(chǎn)物砜和亞砜則無此反應。利用此性質(zhì)可進行鑒別和含量測定，并具有專屬性，可排除氧化產(chǎn)物的干擾。

二、鑒別試驗

(一)　紫外特征吸收

λmax、λmin進行鑒別；以及同時利用最大吸收的吸收度或百分吸收系數(shù)進行鑒別。

(二)　顯色反應

1.氧化劑氧化顯色：吩噻嗪類藥物可被不同氧化劑如硫酸、硝酸、過氧化氫等氧化而呈色。

2.與鈀離子絡合顯色：吩噻嗪類藥物分子結(jié)構(gòu)中的未被氧化的二價Ｓ能與金屬鈀離子絡合形成有色絡合物，如與癸氟奮乃靜形成紅色的絡合物。

(三)分解產(chǎn)物的反應

三、特殊雜質(zhì)檢查

除鹽酸氟奮乃靜未列此項檢查外，其余六種原料藥與其部分制劑均規(guī)定了該項檢查。

(一)　鹽酸異丙嗪合成工藝與雜質(zhì)的來源

1.合成工藝：

2.雜質(zhì)的來源　

(1)異丙嗪合成過程中易產(chǎn)生異構(gòu)體(Ⅳ)。

(2)吩噻嗪母體可帶入成品藥物中。

(3)異丙嗪不太穩(wěn)定、易氧化，因其貯存不當或存放時間過長，可能會產(chǎn)生分解產(chǎn)物。

(二)　檢查方法

薄層色譜高低濃度對比法。

第五節(jié) 苯并二氮雜卓類藥物

一、結(jié)構(gòu)特征與典型藥物

苯并二氮雜卓類藥物為含氮雜原子、六元和七元環(huán)并合而成的有機化合物，其中1,4-苯并二氮雜卓類藥物是目前臨床應用最廣泛的鎮(zhèn)靜劑。

結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：

1. 苯并二氮雜卓母核，弱堿性，UV。

2. 結(jié)構(gòu)中的環(huán)一般比較穩(wěn)定，但在酸性溶液中可水解，形成相應的二苯甲酮衍生物。

3. 含鹵素。

二、鑒別試驗

(一) 化學反應

1. 沉淀反應：

2. 水解后呈芳伯胺反應(重氮化-偶合反應)：

3. 硫酸-熒光反應：苯并二氮雜卓類藥物溶于硫酸(或稀硫酸)后，在紫外光(365nm)下，呈現(xiàn)不同顏色的熒光。

4. 分解產(chǎn)物的反應：有機氯化合物，用氧瓶燃燒法破壞，顯氯化物反應。

5. 氯化銅顏色反應：

(二) 紫外和紅外吸收光譜

(三) 薄層色譜法

1. 常用的五種苯并二氮雜卓類藥物的TLC法

展開，利用硫酸-熒光反應檢查斑點

2. 酸水解產(chǎn)物的TLC法

三、特殊雜質(zhì)檢查

(一)有關物質(zhì)檢查

1.地西泮中有關物質(zhì)檢查

(1)來源：合成過程中的副反應。

(2)雜質(zhì)：N-去甲基苯甲二氯氮卓及化學結(jié)構(gòu)不明的有關物質(zhì)。

(3)方法：TLC 高低濃度對比法。

2、氯氮卓中的關物質(zhì)的檢查

(1)USP(24)：

1)有關物質(zhì)：中間體—氧化物(≤0.01%)，分解產(chǎn)物－氨基物(≤0.1%)。

2)方法：TLC 對照品法

(2)BP(2000)：

方法：TLC  高低濃度對比法

(3)Ch.P(2005)：

未規(guī)定此項檢查。采用“溶液的澄清度”檢查來控制氯氮卓中中間體等水中不溶性雜質(zhì)。

(二)降解產(chǎn)物的檢查：

第六節(jié)  含量測定

一、非水溶液滴定法

(一)原理：

弱堿性藥物在非水酸性介質(zhì)中，只要在水溶液中的K_b值大于10^-10，都能被冰醋酸均化到溶劑AC^-水平，堿強度顯著增強，因而使弱堿性藥物的滴定能順利進行。

(二)一般方法

1.取樣量：以消耗標準液約8ml為度。

2.溶劑：冰醋酸10ml～30ml。

3.試劑：5%Hg(Ac)2 3ml～5ml  氫鹵酸鹽時加入。

4.指示劑：結(jié)晶紫。

(三)問題討論

1.適用范圍：用于K_b<10^-8的有機堿鹽及有機酸堿金屬鹽類的含量測定

若K_b為： 10^-8～10^-10，冰醋酸為溶劑；

 10^-10～10^-12，冰醋酸與醋酐的混合溶液為溶劑；

 <10^-12， 醋酐為溶劑。

2.酸根的影響：若被置換出來的HA酸性較強，則反應不能進行到底，影響滴定終點，需加醋酸汞進行處理。

3.滴定劑的穩(wěn)定性：

(1)滴定樣品時與標定高氯酸溶液時的溫差≤10℃，校正；

(2)滴定樣品時與標定高氯酸溶液時的溫差>10℃，重新標定。

4.終點指示方法：電位法和指示劑法(多用，結(jié)晶紫指示劑)。

(四)應用實例

1.游離弱堿性藥物的測定 

(1)藥物：吡啶類、苯并二氮雜卓類，如：異煙肼、尼可剎米、地西泮及氯氮卓。

(2)測定方法：直接測定。

2.氫鹵酸鹽類藥物測定 

(1)藥物：吩噻嗪類、喹啉類、托烷類藥物，如：鹽酸氯丙嗪、鹽酸環(huán)丙沙星、氫溴酸東莨菪堿。

(2).測定方法：加入過量Hg(Ac)2，再用高氯酸滴定液滴定。

3.硫酸鹽類藥物測定 

在非水介質(zhì)中，只顯示一元酸解離為  ，即只供給一個H⁺，所以硫酸鹽類藥物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氫鹽，因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。

(1)硫酸阿托品測定：

(2) 硫酸奎寧測定：

(3)硫酸奎寧片的含量測定：

4、硝酸鹽的測定  用電位法指示指示終點。因硝酸可氧化破壞指示劑使其變色，使指示劑無法指示終點。

5、磷酸鹽與有機酸鹽  按常規(guī)方法直接滴定。

二、鈰量法

利用藥物具有還原性，在酸性介質(zhì)中可以用硫酸鈰滴定液直接滴定。

(一)硝苯地平的含量測定

鄰二氮菲指示劑指示終點

(二)吩噻嗪類藥物的測定

藥物自身的顏色變化指示終點；也可采用電位法或永停法指示終點。

三、比色法

(一)酸性染料比色法

1.基本原理：在適當?shù)慕橘|(zhì)中，堿性藥物(B)可與氫離子結(jié)合成陽離子(BH⁺)，而一些酸性染料，如溴百里酚藍、溴酚藍、溴甲酚紫和溴甲酚綠等，可解離成陰離子(In^-)。上述陽離子與陰離子定量地結(jié)合成有色絡合物(BH⁺In^-)離子對，可以定量地被有機溶劑提取，在一定波長處測定該溶液有色離子對的吸收度，即可計算出堿性藥物的含量。

2.影響因素 

(1)水相最佳pH值的選擇：

(2)酸性染料及其濃度：

1)能與有機堿藥物定量結(jié)合，且生成的離子對在有機相中溶解度大。

2)染料在有機溶劑中不溶或很少溶解。

3)生成的離子對，于其最大吸收波長處有較高的吸收度。

(3)有機溶劑的選擇

1)選擇要求：對離子對提取率高；不與或極少與水混溶；或能與離子對形成氫鍵。

2)常用：氯仿(三氯甲烷)。

(4)水分的影響

1)水相中有過量的酸性染料，影響測定結(jié)果。

2)水分的混入使氯仿混濁，影響比色測定。

3.應用示例

氫溴酸東莨菪堿片[Ch.P(2005)]

(二)鈀離子比色法

利用吩噻嗪類藥物，在適當pH值溶液中可與金屬鈀離子形成有色絡合物，借以進行比色測定。

四、紫外分光光度法

(一)直接分光光度法

供試品不需分離，溶于適當?shù)娜軇┲屑纯蛇M行含量測定。

(二)萃取后分光光度法

如，鹽酸氯丙嗪的測定：兩次萃取，分離其他組分，消除干擾。

(三)萃取-雙波長分光光度法

USP(24)用于鹽酸氯丙嗪注射液的含量測定，主要用來校正樣品中氧化物對測定的干擾。

(四)二階導數(shù)分光光度法

五、氣相色譜法

(一)硫酸阿托品片的含量測定

USP(24)采有此法。

(二)、人血漿中硝苯地平的氣相色譜法測定及藥代動力學研究

六、高效液相色譜法

反相高效液相色譜法

地西泮注射液(Ch.P)

【教學方法】 講授結(jié)合多媒體教學以及課堂討論和練習；實驗

【教授學時】

6學時

第九章  維生素類藥物的分析

【目的要求】

1. 掌握維生素A三點校正法的原理、波長選擇、測定方法及其應用與計算，維生素C含量測定的碘量法的原理、注意事項及應用。

2．熟悉維生素A的三氯化銻反應鑒別試驗，維生素B₁的硫色素反應鑒別試驗，維生素B1含量測定的非水滴定法及紫外分光光度法，維生素C的與硝酸銀反應、與2,6-二氯靛酚反應的鑒別試驗，維生素C的2,6-二氯靛酚滴定法測定含量，維生素D的含量測定的第一法，維生素E的雜質(zhì)檢查及含量測定。

3. 了解本類藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，維生素A的UV及TLC鑒別試驗，維生素B₁的沉淀反應、氧化物反應及硝酸鉛反應鑒別試驗，維生素B₁含量測定中的硫色素熒光法，維生素C與其它氧化劑反應、糖類反應及UV鑒別試驗，維生素C的雜質(zhì)檢查，維生素D的鑒別試驗及雜質(zhì)檢查，維生素E的鑒別試驗。

【教學內(nèi)容】

第一節(jié) 維生素A的分析

一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

(一) 結(jié)構(gòu)

1.為一個具有共軛多烯側(cè)鏈的環(huán)己烯：具有UV吸收，存在多種立體異構(gòu)化合物。

2.共軛多烯側(cè)鏈：易被氧化。

(二)性質(zhì)

1.溶解性：與氯仿、乙醚任意混合，乙醇中微溶，水中不溶。

2.不穩(wěn)定性：易氧化、裂解

3.紫外吸收特性：共軛多烯醇的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，其紫外吸收可用于鑒別和含量測定。

4.與三氯化銻呈色：可產(chǎn)生不穩(wěn)定的藍色。

二、鑒別試驗

(一)三氯化鐵反應(Carr-Price反應)

1.原理：維生素A與氯化高銻作用形成不穩(wěn)定的藍色碳正離子。

2.方法：氯仿溶解，加氯仿2ml與與25%三氯化銻的氯仿溶液顯藍色，漸變紫紅色。

3.注意事項：無水、無醇。

(二)紫外吸收光譜法

1.方法：維生素A的無水乙醇-鹽酸(100：1)溶液在326nm波長處有最大吸收。

2.討論：脫水維生素最大吸收紅移。

(三)薄層色譜法

三、含量測定

(一)紫外分光光度法(三點校正法)

1.條件：

（1)雜質(zhì)的吸收在310~340nm波長范圍內(nèi)呈一條直線，且隨波長的增大吸收度減��；

（2)物質(zhì)對光的吸收具有加和性。

2.波長的選擇：

（1)l1： VitA的lmax(328nm or 325nm)。

（2)l2、l3 ：分別在l1的兩側(cè)各選一點。

3.測定法

（1)基本步驟:

第一步：A選擇；

第二步：求

第三步：求效價

第四步：求標示量％

(2)第一法：等波長差法，直接測定法，適用于純度高的維生素A醋酸酯

(3)第二法：等吸收比法，皂化法，適用于維生素A醇

4.討論：

(1)儀器波長準確。

(2)樣品不得少于2份。

5.應用示例：

(1)維生素AD膠丸的測定。

(2)維生素AD膠丸醋酸酯的含量測定。

第二節(jié) 維生素B1的分析

一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

(一)結(jié)構(gòu)

氨基嘧啶環(huán)－CH₂－噻唑環(huán)(季銨堿)

(二)性質(zhì)

1.溶解性：易溶于水，水溶液呈酸性。

2.UV：共軛雙鍵

3.硫色素反應：噻唑環(huán)經(jīng)開環(huán)、氧化成具有熒光特性的硫色素。

4.與生物堿沉淀劑反應：與碘化汞鉀、三硝基酚等形成沉淀。

5.氯化物的特性：顯氯化物的鑒別特性。

二、鑒別試驗

(一)硫色素反應

1.原理：維生素B₁堿性溶液中，可被鐵氰化鉀氧化生成硫色素。硫色素溶于正丁醇，顯藍色熒光。

2.方法：

(二)沉淀反應

三、含量測定

(一)非水滴定法

(二)紫外分光光度法

1.原理：共軛雙鍵，紫外區(qū)有吸收。Ch.P，維生素B₁片劑和注射劑。

2.維生素B₁片的測定

3.維生素B₁注射液的測定

(三)硫色素熒光法

1.原理：

2.方法：

第三節(jié) 維生素C的分析

一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

(一)結(jié)構(gòu)

具有二烯醇結(jié)構(gòu)，具有內(nèi)酯環(huán)，二個手性碳原子。

(二)性質(zhì)

1.溶解性：易溶于水，水溶液呈酸性。

2.強還原性：二烯醇有強還原性。

3.酸性：C₃－OH的pKa = 4.17，C₂－OH的pKa = 11.57，表現(xiàn)為一元酸。

4.旋光性：L(+)－抗壞血酸活性最強。

5.水解性：與碳酸鈉作用，水解成鈉鹽。

6.有糖的性質(zhì)：

7.紫外吸收特性：

二、鑒別試驗

(一)與硝酸銀反應

1.原理：被硝酸銀氧化為去氫抗壞血酸。

2.方法：

(二)與2,6-二氯靛酚反應

1.原理：有色(酸性：玫瑰紅色；堿性：藍色)的2,6-二氯靛酚與維生素C反應后生成還原型的無色酚亞胺。

2.方法：

(三)與其它氧化劑的反應

(四)糖類的反應

(五)紫外分光光度法

三、雜質(zhì)檢查

(一)溶液的澄清度與顏色檢查

1.原料：

2.注射液：

3.片劑：

(二)鐵、銅離子的檢查

1.鐵：

2.銅：

四、含量測定

(一)碘量法

1.原理：維生素C在醋酸酸性條件下，可被碘定量氧化。

2.方法：

3.注意事項：

（1)酸性環(huán)境。

（2)新沸冷H2。

（3)立即滴定。

(二)2，6-二氯靛酚反應

1.原理：

2.方法：

3.注意事項：

(三)HPLC法

第四節(jié)  維生素D的分析

一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

(一)結(jié)構(gòu)

(二)性質(zhì)

1.性狀：無色針狀結(jié)晶或白色結(jié)晶。

2.溶解性：在氯仿中易溶，在水中不溶。

3.不穩(wěn)定性：遇光或空氣及其它氧化劑發(fā)生氧化變質(zhì)。

4.旋光性：有旋光性。

5.顯色反應：

6.紫外吸收特性：

二、鑒別試驗

(一)顯色反應

1.與醋酐-濃硫酸反應：

2.與三氯化鐵反應：顯橙紅色，漸變?yōu)榉奂t色。

3.其它顯色反應：

(二)比旋度鑒別

(三)其他鑒別方法

(四)維生素D₂、D₃的區(qū)別反應

三、雜質(zhì)檢查

(一)麥角甾醇的檢查

(二)前維生素D的光照產(chǎn)物

四、含量測定

(一)維生素D測定法

1.第一法

2.第二法

3.第三法

(二)討論

第五節(jié) 維生素E的分析

一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

(一)結(jié)構(gòu)

為苯并二氫吡喃醇衍生物。

(二)性質(zhì)

1.溶解性：在無水乙醇、丙酮中易溶，在水中不溶。

2.水解性：

3.氧化性：

4.紫外吸收特性：

二、鑒別試驗

(一)硝酸反應

1.原理：

2.方法：

(二)三氯化鐵反應

1.原理：；

2.方法：

3.討論：

(三)紫外光譜法

(四)薄層色譜法

(五)其它方法

三、雜質(zhì)檢查

(一)酸度

【教學方法】 講授結(jié)合多媒體教學以及課堂討論和練習；實驗

【教授學時】

4學時

第十章  甾體激素類藥物分析

【目的要求】

1. 掌握本類藥物的化學結(jié)構(gòu)差異與分析方法的關系，本類藥物中其他甾體的檢查方法，四氮唑比色法、異煙肼比色法的原理、方法及測定條件。

2. 熟悉本類藥物的分類，紅外光譜鑒別法及某些官能團的呈色反應。

3. 了解與硫酸呈色、制備衍生物測定熔點等鑒別方法，UV法、Kober反應比色法及HPLC法在本類藥物含量測定中的應用。

  【教學內(nèi)容】

 第一節(jié) 基本結(jié)構(gòu)與分類

 一、腎上腺皮質(zhì)激素

主要活性基團與性質(zhì)：△4 –3 – 酮，UV、與羰基試劑反應；C₁₇ – α – 醇酮基，還原性。

  二、雄性激素與蛋白同化激素

主要活性基團與性質(zhì)：△4 –3 – 酮，UV、與羰基試劑反應；C₁₇ – β – 羥基，可成酯。

  三、孕激素

主要活性基團與性質(zhì)：△4 –3 – 酮，UV、與羰基試劑反應；C₁₇ –甲酮基，與亞硝基鐵氰化鈉反應；C₁₇ –α–羥基，與AgNO3反應。

  四、雌性激素

主要活性基團與性質(zhì)：A環(huán)為3–OH 苯環(huán)，UV、與重氮苯磺酸鹽反應；C17 –乙炔基，與AgNO3反應；C17 –β –羥基，可成酯。

第二節(jié) 鑒別試驗

一、化學鑒別法

(一)與強酸的呈色反應：

(二)官能團反應：

1. C₁₇ – α – 醇酮基呈色反應：

2.酮基的呈色反應：

3.甲酮基的呈色反應：

4.酚羥基的呈色反應：

5.炔基的沉淀反應：

6.鹵素的反應：

7.酯的反應：

  二、制備衍生物測定熔點

(一)縮氨基脲的生成：

(二)酯的水解

  三、紫外分光光度法

  四、紅外分光光度法

  五、薄層色譜法

  六、HPLC法

 第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查

  一、其他甾體的檢查

(一)薄層色譜法

1.氫化可的松中其他甾體的檢查：

2.雌二醇中其他甾體的檢查：

(二)HPLC法

 二、硒的檢查

 三、有機溶劑殘留量的檢查

 四、游離磷酸鹽的檢查

第四節(jié) 含量測定

一、高效液相色譜法

二、紫外分光光度法

三、比色法

(一)異煙肼比色法

1.原理：

2.測定方法：

3.討論：

(二)四氮唑比色法

1.四氮唑鹽的種類：氯化三苯四氮唑，藍四氮唑

2.反應原理：

3.測定方法：

4.討論：

(三)Kober反應比色法

四、生物樣品中甾體激素的分析

【教學方法】 講授結(jié)合多媒體教學以及課堂討論和練習；實驗

【教授學時】

4學時

第十一章  抗生素類藥物分析

【目的要求】

1．掌握β—內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及分析方法的關系；熟悉一般鑒別反應原理及含量測定方法原理。

2．熟悉氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與藥物分析方法的關系。掌握鑒別反應原理及含量測定方法原理。熟悉四環(huán)素類抗生素類結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與藥物分析方法的關系。

3．了解抗生素藥物的特點，質(zhì)量分析方法及其分類。

【教學內(nèi)容】

概述

1．抗生素是一類重要的藥物，臨床上應用最多的是抗生素。

2．抗生素含量或效價測定主要有：物理化學測定法和微生物檢定法。

第一節(jié)  β－內(nèi)酰胺類抗生素

1．結(jié)構(gòu)特征：β－內(nèi)酰胺類：青霉素類和頭孢菌素，分子中都含有β－內(nèi)酰胺環(huán)。

2．化學性質(zhì)：酸性、旋光性、紫外吸收性質(zhì)及β－內(nèi)酰胺環(huán)的不穩(wěn)定性。

3．鑒別試驗：焰色反應、顯色反應、沉淀反應及光譜法鑒別。

4．含量測定：碘量法、電位配位滴定法、可見－紫外分光光度法及色譜法等。

第二節(jié)  氨基糖甙類抗生素的分析

    1．化學結(jié)構(gòu)：本類抗生素是以氨基環(huán)醇與氨基糖縮合而成，故稱為氨基糖甙類抗生素，目前臨床上使用有：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、丁安卡那霉素、新霉素等。

2．化學性質(zhì)：堿性、旋光性、紫外吸收性質(zhì)、不穩(wěn)定性。

3．鑒別試驗：茚三酮反應、Molisch試驗、N－甲基葡萄糖胺反應、麥芽酚反應、坂口反應及光譜法色譜法等。

4．雜質(zhì)檢查：鏈霉素B、硫酸奈替米星雜質(zhì)檢查，慶大霉素C組分分析。

5．含量測定：微生物檢定法。

第三節(jié)  四環(huán)素類抗生素的分析

1．化學結(jié)構(gòu)：本類抗生素分子中都含有4個環(huán)，故稱為四環(huán)類抗生素。

2．化學性質(zhì)：兩性、旋光性、不穩(wěn)定性（差向異構(gòu)化反應與降解反應)。

3．鑒別試驗：與硫酸反應、遇三氯化鐵顯色及色譜法。

4．雜質(zhì)檢查：高效液相色譜法及雜質(zhì)吸收度法。

5．含量測定：高效液相色譜法。

【教學方法】

課堂講授、多媒體。

【教授學時】

4學時

第十二章  藥物制劑分析

【目的要求】

1．熟悉復方制劑分析的特點及示例。

2．掌握藥物制劑分析特點及含量測定計算方法。

3．掌握片劑和注射劑的常規(guī)檢查方法。

4．掌握藥物制劑中常見附加劑的干擾及其排除。

【教學內(nèi)容】

第一節(jié) 藥物制劑分析的特點

1．方法：利用各種測定方法，檢驗被檢測的制劑是否符合質(zhì)量標準。

2．區(qū)別：各種附加成分的存在，常常會影響主藥的測定。

3．檢查：源于制劑中原料藥物的化學變化和制劑的制備過程。

4．與原料藥含量測定方法的區(qū)別：專屬性和靈敏度要求更高。

5．計算：按標示量計算的百分含量表示。

第二節(jié) 片劑和注射劑的分析

1．片劑的一般檢查：外觀、色澤和硬度；重量差異；檢查崩解時限的檢查。

2．注射劑的一般檢查：裝量檢查、無菌粉末裝量差異檢查、澄清度檢查、無菌檢查等。

3. 片劑含量均勻度和溶出度的檢查：含量均勻度、溶出度、釋放度。

第三節(jié) 片劑和注射劑中藥物的含量測定

1．  常見干擾及排除：糖類、硬脂酸鎂、抗氧化劑、溶劑油的干擾及排除。

2．  含量測定及應用示例：鹽酸苯海拉明片和注射液等的含量測定。

第四節(jié) 復方制劑的分析

1．  復方制劑分析的特點：定義、干擾物、分析方法。

2．  復方制劑分析示例：復方對乙酰氨基酚片、復方磺胺甲惡唑片、復方炔諾孕酮片的含量測定。

【教學方法】

課堂講授、多媒體。

【教授學時】

4學時

第十三章 生物制品分析概論

【目的要求】

1．了解生化藥物和基因工程藥物的定義及特點。

2．熟悉生化藥物質(zhì)檢的基本程序與方法。

3．掌握常用定量分析方法：理化法，生化法的分類及基本原理。

【教學內(nèi)容】

第一節(jié) 概述

1．  生化藥物和基因工程藥物的定義：生化藥物、基因工程藥物。

2．  生化藥物和基因工程藥物的種類：生化藥物的種類、基因工程藥物的種類。

3．  生化藥物和基因工程藥物的特點：共同特點、分子量大、結(jié)構(gòu)確證難、全過程的質(zhì)量控制等。

第二節(jié)質(zhì)量檢驗的基本程序與方法

1．  鑒別試驗：理化鑒別法、生化鑒別法、生物鑒別法。

2．  雜質(zhì)檢查：一般雜質(zhì)檢查、特殊雜質(zhì)檢查（原料藥、生產(chǎn)過程中的雜質(zhì))。

3．  安全性檢查：熱原和細菌類毒素檢查、異常毒性試驗、過敏試驗、降壓物質(zhì)試驗等。

4．  含量（效價)測定：含量測定、效價測定。

第二節(jié) 常用定量分析方法及其應用

1．  理化分析法：化學分析法、電化學分析、光譜分析法、色譜分析法。

2．  生化測定法：酶法（酶活力測定法、酶分析法)、電泳法、免疫法等。

3．  生物測定法：作為理化、生化測定法的補充。

【教學方法】

課堂講授、多媒體。

【教授學時】

1學時

第十四章 中藥及其制劑分析概論

【目的和要求】

1．掌握中藥及其制劑分析的一般程序及重要方法；掌握雜質(zhì)檢查項目和方法

2．熟悉中藥及其制劑提取分離與純化方法；熟悉常用的定性鑒別方法

3．了解中藥及其制劑的分類及中藥及其制劑分析的特點

第一節(jié)概述

一、中藥及其制劑分析的特點

1．中藥及其中藥制劑的概念

（1)中藥

（2)中藥及其制劑

2．中藥及其制劑分析的特點

（1)有效成分難以確定

（2)化學成分復雜

（3)分析時應分清君臣佐使地位，抓住君藥、貴重藥及劇毒藥，對其著重進行檢測

（4)各種有效成分在中藥材中含量相差懸殊，且劑型繁多，輔料干擾大

（5)中藥制劑的質(zhì)量受多種因素的影響

（6)中藥制劑的穩(wěn)定性研究比西藥制劑的穩(wěn)定性研究較滯后

 二、中藥及其制劑的分類與質(zhì)量分析要點

1．中藥材及其炮制品

2．液體制劑：

（1)合劑與口服液：pH、裝量檢查、相對密度、微生物限度

（2)酒劑與酊劑：乙醇量（GC)、甲醇量（GC)、總固體、最低裝量、微生物限度。

（3)注射劑：裝量差異、澄明度、無菌、不溶性微粒、pH

3．半固體制劑：

（1)煎膏劑：相對密度、不溶物、裝量、微生物限度

（2)浸膏劑與流浸膏劑：裝量、微生物限度

4．固體制劑：

（1)丸劑：水分、重量差異(按丸或重量)、裝量差異(按一次劑量分裝的)、溶散時限

微生物限度

（2)散劑：均勻度、水分≤9.0%、裝量差異

（3)顆粒劑：粒度、水分≤5.0% 、溶化性、裝量差異

（4)片劑：重量差異、崩解時限

（5)膠囊劑：水分≤9.0% 、裝量差異、崩解時限

三、中藥及其制劑分析中待測成分的提取分離與純化方法

1．提取方法

（1)萃取法

 （2)冷浸法

（3)回流提取法

（4)連續(xù)回流提取法

（5)水蒸氣蒸餾法

（6)超聲提取法

（7)超臨界流體萃取

2．純化方法

 （1)萃取法

 （2)柱色譜法

第二節(jié)中藥及其制劑分析的一般程序

1．取樣與樣品保存

 （1)原則：均勻、合理

 （2)科學性、真實性、代表性

2．鑒別

 （1)性狀鑒別

 （2)顯微鑒別

（3)理化鑒別

3．檢查

4．含量測定

5．檢驗記錄

第二節(jié)中藥及其制劑分析的一般程序

1．供試液的制備：提取、純化

2．鑒別：顯微、化學、色譜

3．雜質(zhì)檢查：水分、總灰分和酸不溶性灰分、重金屬、砷鹽、有機氯農(nóng)藥

4．含量測定

5．檢驗記錄

第三節(jié) 中藥及其制劑的定性鑒別方法

1．性狀鑒別

2．顯微鑒別

3．理化鑒別

   4．色譜法鑒別

第四節(jié) 中藥及其制劑的雜質(zhì)與一般質(zhì)量控制方法

1．水分檢查法

 （1)烘干法

 （2)甲苯法

（3)減壓干燥法

（4)氣相色譜法

2．總灰分和酸不溶性成分

3．重金屬

4．砷鹽

5．殘留農(nóng)藥

第五節(jié) 中藥及其制劑的含量測定方法

1．化學分析法

 （1)重量法

 （2)容量法

（3)應用示例：昆明山海棠的含量測定

2．分光光度法

3．薄層掃描法：試驗條件的選擇、測定方法的選擇、注意事項

4．高效液相色譜法

【教學方法】課堂講授、多媒體

【授課學時】3學時

第十五章 藥品質(zhì)量標準的制定

【目的和要求】

1．掌握掌握藥品質(zhì)量標準制訂的原則、主要內(nèi)容

2．熟悉藥品質(zhì)量標準的分類

3．了解制訂藥品質(zhì)量標準起草說明的編寫細則

第一節(jié) 概述

1．制定藥品質(zhì)量標準的目的和意義

2．藥品質(zhì)量標準的分類

（1)國家藥品標準

（2)臨床研究用藥質(zhì)量標準

（3)暫行或試行藥品標準

（4)企業(yè)標準

3．藥品質(zhì)量標準制定的基礎

（1)文獻資料的查閱及整理

（2)有關研究資料的了解

4．藥品質(zhì)量標準與起草說明的制定原則

（1)藥品質(zhì)量標準制定的原則

（2)起草說明的制定原則

第二節(jié)藥品質(zhì)量標準的主要內(nèi)容

1．名稱

2．性狀：、

（1)外觀與臭味

（2)理化常數(shù)

3．鑒別

4．檢查

（1)雜質(zhì)檢查的內(nèi)容

（2)雜質(zhì)檢查的基本要求

（3)確定雜質(zhì)檢查及其限度的基本原則

5．含量測定

（1)常用方法及其特點

（2)選擇含量測定法的基本原則

（3)含量測定中分析方法的驗證

（4)含量限度的確定

6．貯藏

（1)藥品穩(wěn)定性試驗的分類及目的

（2)藥品穩(wěn)定性試驗的條件及要求

第三節(jié)  西藥藥品質(zhì)量標準及其起草說明示例

1．馬來酸替加色羅的質(zhì)量標準（草案)

2．馬來酸替加色羅的質(zhì)量標準起草說明（草案)

第四節(jié) 中藥藥品質(zhì)量標準及其起草說明示例

1．復方丹參片的質(zhì)量標準

2．復方丹參片的質(zhì)量標準起草說明

【教學方法】課堂講授、多媒體

【授課學時】2學時

第十六章 藥品質(zhì)量控制中的現(xiàn)代分析方法與技術

【目的和要求】

1．掌握藥物現(xiàn)代色譜法（毛細管氣相色譜分析法、手性藥物的液相色譜分析法、毛細管電泳分析法)的基本原理及應用

2．熟悉藥物現(xiàn)代光譜法（近紅外分光光度法、核磁共振光譜分析法)的基本原理及應用

3．了解色譜聯(lián)用技術及應用

第一節(jié)藥物現(xiàn)代色譜法

1．毛細管氣相色譜分析法

  （1)色譜柱類型

（2)進樣方式

（3)毛細管柱的選擇和性能評價

2．手性藥物的液相色譜分析法

（1)概述

（2)手性藥物拆分方法和機理

（3)手性HPLC拆分法分類

（4)三類手性分離方法的比較

3．毛細管電泳分析法

（1)簡介

（2)主要分離模式

（3)HPLCE在藥物分析中的應用

4．藥品質(zhì)量標準與起草說明的制定原則

（1)藥品質(zhì)量標準制定的原則

（2)起草說明的制定原則

第二節(jié) 藥物現(xiàn)代光譜法及其應用

1．近紅外分光光度法

  （1)方法特點

（2)常見的NIR吸收波長及其結(jié)構(gòu)歸屬

（3)應用

2．核磁共振光譜分析法

（1)概述

（2)定量分析方法

（3)應用示例

3．X射線粉末衍射法

（1)X射線簡介

（2)布拉格方程

（3)X射線衍射儀器工作原理

（4)應用

第三節(jié) 色譜聯(lián)用技術及其應用

1．氣相色譜－紅外光譜聯(lián)用技術

2．氣相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用技術

3。液相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用技術

4．液相色譜－核磁共振聯(lián)用技術

【教學方法】課堂講授、多媒體

【授課學時】1學時

三、實驗內(nèi)容和要求

1.實驗課的基本要求

掌握我國藥典中收載的主要常見藥物及其制劑的質(zhì)量標準，能對藥物的化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與分析方法之間的關系進行綜合分析，掌握常用檢測技術，熟悉并了解國內(nèi)外藥品質(zhì)量標準的情況，了解某些近代檢測技術載藥物分析中的應用，動向與發(fā)展以及雜質(zhì)的檢查；水楊酸鈉或苯甲酸鈉的含量測定；葡萄糖溶液的旋光分析；阿司匹林腸溶片的分析；鹽酸普魯卡因注射液的鑒別、檢查；HPLC法測定雙黃連口服液的含量等實習內(nèi)容。通過學習，能夠綜合應用所學，在制訂藥品質(zhì)量標準工作上以及分析方法的評價比較與選取上具備初步的能力。

2.實驗項目

四、學時分配

五、參考文選

1.《藥物分析化學學習指導》，李培陽主編，人民衛(wèi)生出版社。

2.《分析化學》第四版，孫毓慶主編，人民衛(wèi)生出版社出版

3.《中華人民共和國藥典》2005年版，國家藥典委員會編，化學工業(yè)出版社。